一项关于瑞舒伐他汀在慢性心力衰竭患者中效应的随机、双盲、安慰剂对照试验：GISSI-HF试验
来源： 发布时间：2010-08-10 09:03
Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
背 景 一些大型观察性研究、小型前瞻性研究以及随机临床试验的事后分析已经表明，他汀类药物对慢性心力衰竭患者有益。然而，以前的研究在方法学上说服力较弱。作者对瑞舒伐他汀在心力衰竭患者中的有效性与安全性进行了观察。
方 法 在意大利的326个心脏中心和31个内科中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。在不限定患者病因以及左室射血分数的情况下，纳入年龄≥18岁、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级的慢性心力衰竭患者作为研究对象，利用隐蔽设计的计算机控制电话随机分组系统将患者随机分组，分别给予瑞舒伐他汀10 mg/d（n = 2285）或安慰剂（n = 2289）治疗。试验中对患者进行了中位期为3.9年（IQR 3.0～4.4）的随访。主要终点包括至死亡发生的时间以及至死亡或因心血管原因住院的时间。采用意向治疗分析。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT00336336。
结 果 对所有被随机分组的患者进行了分析。全因死亡率在瑞舒伐他汀组中为29%（657例），在安慰剂组中为28%（644例）（校正HR 1.00，95.5%CI 0.898～1.122，P = 0.943）。瑞舒伐他汀组中1305例（57%）患者发生死亡或因心血管原因住院，安慰剂组中则为1283例（56%）（校正HR 1.01，99%CI 0.908～1.112，P = 0.903）。胃肠道反应是两组共同的最常见不良反应[瑞舒伐他汀组34例（1%） vs 安慰剂组44例（2%）]。
结 论 瑞舒伐他汀10 mg/d的治疗对任何原因所致慢性心力衰竭患者的临床结果无影响，在这些患者中该药物治疗安全性良好。
基 金 意大利Società Prodotti Antibiotici（SPA）公司、辉瑞制药公司、意大利Sigma Tau公司和阿斯利康制药公司。
引 言
对于动脉粥样硬化血栓形成的一级和二级预防，羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（即他汀类药物）是过去数十年里被研发并运用于临床实践的最成功药物之一。除具有降脂作用外，他汀类药物还被认为有多重效应[1] ，其中包括：抗炎、抗肥大、抗纤维化与抗氧化作用；改善内皮功能障碍；抑制神经激素活化；预防心律失常[1–5] 。这些效应中多数都能针对心力衰竭复杂病理生理机制的重要部分起效[6] 。
大型观察性研究[2,7] 、一些对比试验药物与他汀类药物的随机临床试验的事后分析[8–15]以及小型前瞻性试验[16–19]已经表明，他汀类药物对心力衰竭患者有益。此外，针对他汀类药物观察性试验和随机临床试验的两项荟萃分析[2,8]证实，应用他汀类药物可使缺血性或非缺血性原因所致心力衰竭患者的心血管死亡率降低。然而，由于以前的研究在方法学上说服力较弱，所以还需要对他汀类药物在心力衰竭患者中的有效性与安全性进行特定观察的随机对照试验。
意大利心肌梗死生存研究组（GISSI）决定在不限定病因和左室收缩功能的有症状性心力衰竭患者中进行一项研究，旨在检验使用瑞舒伐他汀的安全性和有效性。
方 法
1. 病例
本试验为一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，有意大利的326个心脏中心和31个内科中心参与（图1）。GISSI-HF试验的设计已在其他文献中有详细描述，包括随机化分组、监测以及随访过程[20] 。
入选患者为年龄≥18岁的有症状性心力衰竭患者，包括男性和女性，其心功能分级为NYHA Ⅱ～Ⅳ级，均依照欧洲心脏病学会（ESC）指南进行治疗。患者的左室射血分数（LVEF）在纳入研究前3个月内检测。LVEF＞40%的患者必须在之前1年有至少一次因充血性心力衰竭住院的经历才符合纳入标准。
主要排除标准包括：已知患者对研究所采用的治疗高敏；存在任何不大可能进行足够长时间随访的非心脏病的共病（如癌症）；在随机分组前1个月内曾使用任何试验药物治疗；随机分组前1个月内出现急性冠状动脉综合征或接受血运重建手术；预计在随机分组后3个月内实施择期心脏外科手术；明显肝脏疾病；血肌酐浓度＞221 μmol/L；ALT或AST浓度超过正常上限的1.5倍；肌酸磷酸激酶水平超过正常上限；妊娠或哺乳期女性，或者没有采取充分避孕措施的生育期女性。
所有患者在被纳入前均签署参与研究的书面知情同意书。本试验由参与研究机构的当地伦理委员会授权进行。成立独立的数据安全性监督委员会，对被纳入试验患者的安全及试验进度进行监督。
2. 步 骤
2002年8月6日至2005年2月28日期间，患者被随机分配服用瑞舒伐他汀（10 mg）或与之匹配的安慰剂1片/d。具体治疗措施分配对所有患者及研究组成员均设盲。采用隐蔽设计的计算机控制电话随机分组系统，将合格入选的患者随机分配入不同治疗组（按地点进行分层）。
计划在随机分组后的1、3、6及12个月时进行临床观察，此后每6个月进行一次直至试验结束。每次的观察包括心血管系统体格检查、生命体征测量、12导联心电图、依从性检查、严重不良事件评估以及血液检验。在进行这些观察的同时，每6个月提供一次研究治疗。向患者积极推荐已证实对慢性心力衰竭有明确疗效的治疗（如，血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断剂、利尿药、洋地黄、螺内酯）。
3. 研究终点
本研究设计中包括两项联合主要终点：至死亡发生的时间以及至死亡或因心血管原因住院的时间。次要结果包括：心血管死亡、因任何原因住院或心血管原因死亡、心脏性猝死、因任何原因住院、因心血管原因住院、因心力衰竭住院、心肌梗死以及卒中。
本研究中记录的所有事件均由一个特设委员会基于预设的定义和程序采用盲法认定。按照年龄（大于或小于中位年龄）、左室功能（LVEF＞40%与≤40%）、心力衰竭原因（缺血性与非缺血性）、心功能（NYHA Ⅱ级与Ⅲ～Ⅳ级）、糖尿病（患有或未患）及基线总胆固醇水平（高于或低于中位值）分为不同亚组，在各亚组中评估瑞舒伐他汀对全因死亡或因心血管原因住院的联合终点的影响。
4. 统计学分析
本试验统计学分析采用0.05的整体显著性水平，根据两项主要终点进行校正；对第1个主要终点（至死亡发生的时间）以双侧0.045的显著性水平进行检验，第2个主要终点（至死亡或因心血管原因住院的时间）以0.01的显著性水平进行检验。考虑到两项主要终点之间的关系，对净α变化（消耗）保留记录。基于第1个主要终点（至死亡发生的时间），进行样本大小的计算。计算得出：在检验效能为90%且预计安慰剂组3年死亡率为25%的情况下，要检出瑞舒伐他汀组有15%的减少所需事件数为1252例。除了对两项主要终点进行的符合试验方案数据分析外，其他所有分析均针对意向治疗人群进行；符合试验方案分析仅针对无重大试验违规并在至少80%的观察时间接受研究分配治疗的患者进行。
为了评估治疗效果，利用校正了随机分组间不均衡变量（P < 0.1）的拟合Cox比例风险模型进行主要分析。尽管仅对基线时明显不均衡的协变量（P < 0.1）进行校正并不是推荐应用的统计学方法，但是作者确实在设计试验方案时就已预先指定了此方法，其重要原因是对这种类型的心力衰竭还没有公认的一系列预后因素。对第1个和第2个联合主要终点分别计算95.5%CI和99%CI。通过对数图[–log（存活）]和时间依赖性协变量检验，校验随机治疗的假定比例风险。将Kaplan-Meier生存曲线图与对数秩检验的结果一同表述。由于在将患者随机分入瑞舒伐他汀组或安慰剂组的同时还随机分配了n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）或与之匹配的安慰剂治疗[21] ，所以通过拟合一个包含n-3 PUFA、瑞舒伐他汀及两者相互作用的Cox比例风险模型，探讨接受了两种治疗的患者中是否存在疗效变化。为了评估瑞舒伐他汀对次要终点的效应（校正分析）及其在各预先设定亚组中的效应，以Cox比例风险模型计算HR（95%CI）。 利用校正相应基线数值的重复测量方差分析，评估本研究中随机分组之间实验室检查的差异（1年和3年）。当实验室参数不能满足正态假设时，对其进行对数转换。高敏C反应蛋白（hsCRP）水平因呈现显著偏态分布而采用了对数转换。对基线数值进行校正后，利用方差分析评估基线至3个月时的变化。所有分析均采用SAS软件（8.2版）进行。
本研究已在ClinicalTrials.gov注册，编码为NCT00336336。
5. 研究基金赞助者的角色
GISSI-HF研究组协调整个研究，管理并分析数据，同时接受设计GISSI-HF研究的指导委员会的监督。资助者不参与试验设计、实施、数据收集、分析、数据解释或研究报告撰写。通讯作者有权使用试验中的所有数据。数据的储存和分析均在GISSI-HF协调中心（佛罗伦萨和米兰）进行。指导委员会与写作委员会的全部成员都有权使用数据库资料，并最终负责决定论文的提交发表。
结 果
4631例患者被随机分组（图1）。由于未完成充分的知情同意手续和不能确保数据质量，在随机分组后、开盲前剔除了来自一个地点的57例患者的资料。其余4574例患者中，2285例被分配接受瑞舒伐他汀治疗，另2289例则接受安慰剂治疗。随访于2008年3月31日结束。中位随访时间为3.9年（IQR 3.0～4.4）。
表1中显示了所有患者的基线特征，包括详细的既往药物治疗情况。患者的平均年龄为68岁（s = 11），有2014例（44%）年龄＞70岁。1032例（23%）患者为女性。1828例（40%）患者的心力衰竭原因为缺血性，1576例（35%）为原发性扩张性心肌病，823例（18%）为高血压。关于患者接受的基本治疗，4276例（94%）患者使用了肾素-血管紧张素系统阻断剂，2853例（62%）使用了一种β受体阻断剂，1835例（40%）使用了螺内酯（表1）。
表1 患者的基线特征
数据以x（s）或n（%）表示。CAD=冠心病，PCI=经皮冠状动脉介入术，CABG=冠状动脉旁路移植术，MI=心肌梗死，RVD=参考血管直径。＊601例接受biolimus洗脱支架植入的患者和607例接受西罗莫司洗脱支架植入的患者可获得左室射血分数数据
瑞舒伐他汀组中全因死亡患者有657例（29%），安慰剂组中为644例（28%）（图2）。瑞舒伐他汀组中1305例（57%）患者发生联合主要终点（全因死亡或因心血管原因住院），安慰剂组中有1283例（56%）患者出现（图2）。使用瑞舒伐他汀和n-3 PUFA的患者中疗效变化被排除（对于全因死亡，相互作用P = 0.76；对于联合终点，P = 0.95）。
瑞舒伐他汀组与安慰剂组患者相比，以下几项次要结果发生率相似：心血管原因死亡，首次因任何原因、心血管原因或心力衰竭住院，心血管原因死亡或因任何原因住院的联合结局（表2）。此外还观察到，心脏性猝死、心肌梗死以及卒中的发生率无显著差异（表2）。
表2 基线病变特征
数据以x（s）或病变数/所评估的病变总数（%）表示。1例分配接受biolimus洗脱支架植入的患者（1处病变）和2例接受西罗莫司洗脱支架植入的患者（2处病变）在随机分组后未接受诊断性检查或血管造影术，因此不能获得这些患者的病变特征。不能对所有2469处病变全部进行血管造影检测，因此病变数因实际结果而异。TIMI=心肌梗死溶栓试验。＊Biolimus洗脱支架组检测的1024处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的1011处病变。†Biolimus洗脱支架组检测的1246处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的1197处病变。‡Biolimus洗脱支架组检测的1246处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的1199处病变。§Biolimus洗脱支架组检测的1209处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的1186处病变
作者注意到，无论心血管性死亡或非心血管性死亡，两组之间各种原因死亡无显著差异（表3）。在任何预先设定的亚组中（包括缺血性vs非缺血性心力衰竭），全因死亡或因心血管原因住院的风险不受瑞舒伐他汀影响，也不存在疗效的不均一性（表4）。在仅限于1828例缺血性心力衰竭患者的事后分析中，无论主要终点或次要终点，瑞舒伐他汀组与安慰剂组并无显著差异（数据未显示）。
表3 手术结果
如无特殊说明，数据均以均数x（s）或病变数/所评估的病变总数（%）表示。1例分配接受biolimus洗脱支架植入的患者（1处病变）和2例接受西罗莫司洗脱支架植入的患者（2处病变）在随机化分组后未接受诊断性检查或血管造影术，因此不能获得这些患者的手术结果。不能对所有2469处病变全部进行血管造影检测，因此病变数因实际结果而异。采用混合最大似然法logistic回归模型来比较不同组间的两分法变量，用混合最大似然法线性回归模型比较连续变量，以观察患者间多处病变的相关性。＊Biolimus洗脱支架组检测的1256处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的1213处病变。†Biolimus洗脱支架组检测的1236处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的1169处病变。‡Biolimus洗脱支架组检测的1233处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的1181处病变。§Biolimus洗脱支架组检测的1190处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的1158处病变
表4 临床结果
数据以n（%）表示。RR采用Mantel-Cox模型计算。P值为双侧性，由采用对数秩检验方法进行的优效性检验得出。MI=心肌梗死。TLR=靶病变血运重建。TVR=靶血管血运重建。＊主要终点
在瑞舒伐他汀组中，基线时LDL胆固醇水平为3.16 mmol/L，1年后降至2.15 mmol/L （–32%），3年后为2.31 mmol/L（–27%）。然而，在安慰剂组中未见到显著变化，基线时浓度为3.13 mmol/L，1年后为3.37 mmol/L，3年后则为3.06 mmol/L（时间与治疗相互作用P < 0.000 1）。与安慰剂组患者相比较，瑞舒伐他汀组患者的HDL胆固醇水平没有显著变化（时间与治疗相互作用 P = 0.67）。按照LDL降低程度将人群分成 3层进行探索性亚组分析，以检验下述假设——在接受研究治疗后LDL胆固醇显著降低的患者中事件发生风险可能增高。然而，在这些亚组患者中没有见到疗效差异（数据未显示）。
在检测了hsCRP水平的626例患者中，瑞舒伐他汀组和安慰剂组基线时的hsCRP水平分别为2.71 mg/L（IQR 1.22～5.99）和2.17 mg/L（IQR 1.07～4.92），用药3个月后hsCRP水平分别降低了0.45 mg/L（IQR – 2.29～0.53）和0.10 mg/L（IQR – 1.37～0.85），两组之间存在显著差异（方差分析，P = 0.019 5）。
研究结束时，790例（35%）使用瑞舒伐他汀的患者和831例（36%）使用安慰剂的患者因各种原因未再使用研究药物（P = 0.22）（表5）。在安慰剂组与瑞舒伐他汀组之间，因存在不良反应而终止治疗的情况无明显差异（表5）。瑞舒伐他汀组中23例患者出现了肌组织相关症状，安慰剂组中为21例，同时还记录到瑞舒伐他汀组中26例患者出现肝酶水平升高，安慰剂组则有12例患者出现。总肌酸激酶水平升至正常上限5倍以上者和10倍以上者在瑞舒伐他汀组中分别为9例和1例，而安慰剂组中为2例和1例。无1例患者因使用瑞舒伐他汀而出现横纹肌溶解。在瑞舒伐他汀组中，血清肌酐水平在基线时为94.59 μmol/L（IQR 79.56～109.62），1年后升至96.36 μmol/L（IQR 79.56～114.92），3年后升至97.24 μmol/L（IQR 79.56～116.69）；安慰剂组中，基线时为95.47 μmol/L（IQR 79.56～114.92），1年后升至97.24 μmol/L（IQR 80.44～114.92），3年后升至（译者注：原文中未给出数值，也未能与通信作者取得联系）（IQR 83.98～123.76）（时间与治疗相互作用 P = 0.04）。在随访期间，瑞舒伐他汀组与安慰剂组中血清肌酐水平双倍升高的发生率相似[65例（3.0%） vs 57例（2.6%），P = 0.43]。
表5 支架内血栓形成情况
数据以n（%）表示。RR采用Mantel-Cox模型计算。P值采用对数秩检验得出。＊剔除1例在3 d时发生早期支架内血栓形成，而后又在60 d时出现继发性确定的支架内血栓形成的患者
符合试验方案分析中包括了2874例完全依从的患者，均为无重大试验违规并在至少80%的观察时间接受了研究分配治疗的患者。分析结果显示，瑞舒伐他汀组全因死亡率为29%（429/1461），安慰剂组为27%（377 /1413）（校正HR 1.12，95.5%CI 0.97～1.29，P = 0.16）。
表6 血管造影随访结果
数据以x（s）或病变数/所评估的病变总数（%）表示。不能对所有病变均进行血管造影检查，因此病变数因实际结果而异。95%CI和P值为双侧性，由优效性检验得出。＊Biolimus洗脱支架组检测的246处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的225处病变。†Biolimus洗脱支架组检测的253处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的231处病变。‡Biolimus洗脱支架组检测的248处病变，西罗莫司洗脱支架组检测的229处病变
讨 论
本试验在不限定年龄、缺血性与非缺血性原因以及LVEF的情况下纳入有症状心力衰竭患者，旨在观察此人群中使用常规起始剂量瑞舒伐他汀（10 mg/d）的有效性与安全性。无论主要终点或是次要终点均观察到瑞舒伐他汀无明显疗效，在所有预先计划的亚组分析中也未发现明显影响。
然而，许多在不同试验和临床条件下进行的观察性研究，以及对随机对照试验中心力衰竭患者的事后分析，都一致提示他汀类药物对许多临床终点（包括死亡）可产生有益作用 [2,7–8] 。有两项随机对照研究——本研究及CORONA试验[22]——特别关注了他汀类药物对心力衰竭的影响，这两项研究报道了与上述结果相反的结果，均显示并没有获益。这些发现表明，无论采用何种统计学校正方法，任何类型的观察性研究或事后分析都无法得出有关药物疗效的可靠结论。
在冠心病患者中对不同的他汀类药物或同一种他汀类药物的不同剂量进行直接比较，结果通常显示采用较强治疗措施的患者心力衰竭发生率较低[9–14] 。一项针对这些研究的综述表明，应用他汀类药物在预防因心力衰竭住院方面的获益为27%[15] 。这些结果与本研究的结果并不矛盾。一种药物可能在预防慢性心力衰竭患者的心血管事件方面无效，但却能够通过直接影响潜在心血管系统衰竭或者防止冠心病进展或不稳定，而起到预防心力衰竭发生的作用。
一些针对心力衰竭患者的小型随机研究[16,19]已显示出他汀类药物的许多生物学和临床作用，但另一些[23–24]未显现出。研究者们报道了他汀类药物的抗心室重构效应，该效应与其改善左室功能、减少循环炎性标记物、改善内皮功能的作用以及可能的抗心律失常作用有关。研究者们还报道了许多观察终点的降低，但是这些研究中患者数量有限，不足以得出可靠结论。所有这些结果都强烈支持以下观点：他汀类药物在心力衰竭患者中是有效的。
几乎与本研究同时进行的CORONA试验[22] ，检测了使用同一剂量瑞舒伐他汀的情况，而且被已发表文献广泛引用，作为他汀类药物用于心力衰竭患者可获得对诸多研究终点（包括死亡率）产生有利影响的试验证实资料。在CORONA试验[22]中，主要联合终点为因心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或卒中，虽然瑞舒伐他汀组患者因心血管原因和因心力衰竭住院数较安慰剂组患者有所减少，但是主要联合终点的发生率仅降低8%（无显著意义）。CORONA试验与本研究之间的主要差异在于患者的纳入：CORONA研究纳入的所有患者均为缺血性心力衰竭，而本研究中仅40%的患者为缺血性心力衰竭。两项研究的终点也不同，CORONA研究主要关注缺血事件，本研究的重点则在心力衰竭相关事件。此外，CORONA研究中患者的年龄较大（平均年龄为73岁 vs 68岁），而且症状更为明显（NYHA Ⅲ～Ⅳ级者比例分别为63% vs 37%）。
本研究的结果明确表明：对于未接受过他汀类药物治疗的任何原因所致慢性心力衰竭患者，使用瑞舒伐他汀无益。CORONA试验纳入了大量的缺血性心力衰竭患者，其结果提示他汀类药物在心力衰竭患者中仍可能有预防急性缺血事件发作的作用，如针对非致死性心肌梗死及非致死性卒中联合终点的一项事后分析所示[22] 。此结果也可以解释CORONA试验中因心血管原因住院发生率降低而本研究中无相似情况。
本研究中并没有将不同LVEF值作为纳入标准。然而，仅有10%的患者LVEF值高于40%，所组成的所谓LVEF维持相对正常的心力衰竭患者亚组太小，不能就他汀类药物在此类患者中的疗效得出结论。与以前的结果[25]相比较，作者发现此亚组患者与全体患者之间无显著结果差异。
值得注意的是，尽管瑞舒伐他汀缺乏临床疗效，但是无论在CORONA或是本试验中瑞舒伐他汀都伴随强大持久的生物学效应，其中包括了血清LDL胆固醇及C反应蛋白水平的相应降低。这些效应可能不再影响缺血性心力衰竭患者的冠心病进展，有可能是因为在不利于冠心病进展的生物学环境下其作用被减弱了。心力衰竭患者中急性缺血事件发生较少，因此排除了关于药物对急性缺血事件作用的评估。尽管瑞舒伐他汀具有抗炎活性，但是其温和作用可能意味着炎性成分在心力衰竭进展中处在病理生理边缘状态。检测阻断炎性细胞因子作用药物的临床试验得出的阴性结果可能支持上述假设，比如有关阻断肿瘤坏死因子α药物（依那西普）的试验[26] 。对CORONA及GISSI-HF数据库进行进一步分析，有可能在阐明机制方面得到改善。
鉴于有明确数据证实所采用的试验药物剂量对于其典型药理学目标足够充分，本研究的临床结果并不支持他汀类药物的所谓多样效应具有统计学显著性，至少在广义心力衰竭范畴内是如此。他汀类药物的多效性已被广泛认可多年，有许多已发表文献对此给予支持，但其可能被高估了。
大约1/3的患者没有完全服从试验安排，这是本试验的不足之处。GISSI-HF试验对所有在意大利的心血管中心发出了邀请，大多数接受并参与了研究，这是GISSI-HF试验实效策略的一个标志，在许多长期试验中也很常见。因此，本研究的结果揭示了真实情况下可能发生的情况。对意向治疗原则的坚持，可确保所观察到的作用与临床实践中的作用高度一致。符合试验方案分析的结果与意向治疗分析所获得的结果相似，证明了因依从性问题而产生的作用降低不会对整体临床结果产生大的影响。
即使其中部分药物具有一些特性，例如西立伐他汀具有一些有害特性，但是他汀类药物通常被看做一类药。当前所使用的各种他汀类药物之间唯一的显著差异是效能，该指标通常主要根据LDL降低的疗效来评估。因此，由于使用了小剂量的强效药物，GISSI-HF试验的结果被认为可以外推至整个他汀类药物。
他汀类药物可能存在的负面效应引起了关注：阻止甲羟戊酸合成以及后续泛醌生成[27] 、因血清脂蛋白的降低导致结合及清除细菌脂多糖（强烈刺激致炎因子释放）的能力降低[28] 。瑞舒伐他汀与安慰剂在有效性和安全性方面差异甚微（在基线时总胆固醇水平较低的患者亚组中），不支持这种负面效应具有临床意义。CORONA试验纳入了更严重的心力衰竭患者，其中也显示出令人放心的相似结果[22] 。
他汀类药物最佳剂量的观点存在分歧[28–31] 。本试验中患者在纳入时或纳入前1个月内未使用他汀类药物，研究设计时主要关注的问题是安全性。从循环LDL胆固醇水平的相应降低来看，本研究确证了瑞舒伐他汀10 mg/d的安全性。
本文所报道的结果并不是对他汀类药物在所有被推荐适应证中的应用表示异议。然而，作者认为应该阻止瑞舒伐他汀用于心力衰竭患者，甚至是阻止任何他汀类药物用于该类患者。实际上，还有一个可能引发广泛争议的问题，当接受他汀类药物治疗的缺血患者已处于失代偿时，是应该继续应用他汀类药物还是停用。例如，许多资料表明，在伴有左室功能障碍或衰竭的急性缺血事件发生后早期使用他汀类药物可能有效[32] 。当前试验结果尚不能排除这种可能性。
总的来说，GISSI-HF试验的结果可能有助于医师采取进一步的决策。首先，不要为非缺血性原因所致心力衰竭患者开具他汀类药物。其次，在缺血性原因所致心力衰竭患者中，如果医生确信该类药物无益，或者要避免多药使用或避免减弱患者对其他已证实有益药物的依从性，则可停止使用他汀类药物。最后，由于在本研究人群中已证实了他汀类药物的安全性，如果医师确信该类药物在一些特殊病例中有益，则可以维持治疗。
Lancet 2008; 372: 1231–39
（罗 亮 译）
Acknowledgments:
GISSI is endorsed by Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO), Florence, Italy; by Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan, Italy; and by Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro, Italy. SPA, Pfizer, Sigma Tau, and AstraZeneca concurred to fund the study. AstraZeneca provided the experimental treatment. We thank the participants in the study, and the doctors, nurses, ethics committees, and administrative staff in hospitals who assisted with its conduct.
GISSI-HF Study Group
Steering committee-Luigi Tavazzi (Chairman), Gianni Tognoni (Co-Chairman), Maria Grazia Franzosi, Roberto Latini, Aldo P Maggioni, Roberto Marchioli, Gian Luigi Nicolosi, Maurizio Porcu.
Writing committee-Luigi Tavazzi (GVM Hospitals of Care and Research, Cotignola, Italy), Aldo P Maggioni (ANMCO Research Centre, Florence, Italy), Roberto Marchioli (Consorzio Mario Negri Stud, S Maria Imbaro, Italy), Simona Barlera (Istituto Mario Negri, Milan, Italy), Maria Grazia Franzosi (Istituto Mario Negri, Milan, Italy), Roberto Latini (Istituto Mario Negri, Milan, Italy), Donata Lucci (ANMCO Research Centre, Florence, Italy), Gian Luigi Nicolosi (AO S Maria Angeli, Pordenone, Italy), Maurizio Porcu (AO Brotzu-S Michele, Cagliari, Italy), Gianni Tognoni (Consorzio Mario Negri Stud, S Maria Imbaro, Italy).
Data and safety monitoring board-Salim Yusuf (Chairman), Fulvio Camerini, Jay N Cohn, Adriano Decarli, Bertram Pitt, Peter Sleight, Philip A Poole-Wilson.
Primary endpoint committee-Enrico Geraci (Chairman), Marino Scherillo (Co-Chairman), Gianna Fabbri (Coordinator), Barbara Bartolomei (Secretary), Daniele Bertoli, Franco Cobelli, Claudio Fresco, Antonietta Ledda, Giacomo Levantesi, Cristina Opasich, Franco Rusconi, Gianfranco Sinagra, Fabio Turazza, Alberto Volpi.
Clinical Monitoring-Martina Ceseri, Gianluca Alongi, Antonio Atzori, Filippo Bambi, Desiree Bastarolo, Francesca Bianchini, Iacopo Cangioli, Vittoriana Canu, Concetta Caporusso, Gabriele Cenni, Laura Cintelli, Michele Cocchio, Alessia Confente, Eva Fenicia, Giorgio Friso, Marco Gianfriddo, Gianluca Grilli, Beatrice Lazzaro, Giuseppe Lonardo, Alessia Luise, Rachele Nota, Mariaelena Orlando, Rosaria Petrolo, Chiara Pierattini, Valeria Pierota, Alessandro Provenzani, Velia Quartuccio, Anna Ragno, Chiara Serio, Alvise Spolaor, Arianna Tafi , Elisa Tellaroli.
Subprojects-Stefano Ghio, Elisa Ghizzardi (Ventricular Remodeling-Echo), Roberto Latini, Serge Masson (Biohumoral), Maria Grazia Franzosi, Lella Crociati (Genetic), Maria Teresa La Rovere (Arrhythmic and Autonomic Pattern-Holter monitoring), Ugo Corrà (Exercise Capacity), Paola Di Giulio (Quality of Life and Depression), Andrea Finzi (Implantable Cardiac Defibrillator).
Database management and statistics-Donata Lucci, Simona Barlera, Marco Gorini, Lucio Gonzini, Valentina Milani, Giampietro Orsini.
Regulatory, administrative, and secretariat-Elisa Bianchini, Silvia Cabiddu, Ilaria Cangioli, Laura Cipressa, Maria Lucia Cipressa, Giuseppina Di Bitetto, Barbara Ferri, Luisa Galbiati, Andrea Lorimer, Carla Pera, Paola Priami, Antonella Vasami.
Participating centres and investigators are listed in the webappendix.
Correspondence to: GISSI-HF Coordinating Centre, ANMCO Research Centre, Via La Marmora 34, 50121 Florence, Italy (e-mail: gissihf@anmco.it)
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文章来源：爱思唯尔
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