在稳定型冠心病伴左室收缩功能障碍的患者中应用伊伐布雷定（BEAUTIFUL）：一项随机、双盲、安慰剂对照试验
来源： 发布时间：2010-08-11 09:41
Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
背 景 伊伐布雷定特异性抑制窦房结 If 电流以降低心率而不影响心功能的其他方面。该试验旨在检验通过伊伐布雷定降低稳定型冠心病伴左室收缩功能障碍患者的心率能否降低心血管死亡和病死率。
方 法 2004年12月至2006年12月间，在33个国家共781个中心筛查了12,473例患者，将其中10,917例冠心病伴左室射血分数<40%的患者纳入该项随机、双盲、安慰剂对照平行分组试验。在适当的心血管药物治疗的基础上，5479例患者加用伊伐布雷定，从5 mg开始并逐步加至7.5 mg的目标剂量，2次/d；5438例患者加用与之类似的安慰剂治疗。主要终点为心血管死亡、急性心肌梗死入院、新发或加重的心力衰竭入院的复合终点。采用意向治疗分析。该研究在ClinicalTrials.gov上的注册编码为NCT00143507。
结 果 基线平均心率为71.6次/min（s = 9.9），平均随访19个月（IQR 16～24），应用安慰剂校正后，随访12个月时伊伐布雷定将心率降低了6次/min（sx = 0.2）。多数患者（87%）除试验用药外均正在接受β受体阻断剂，所以安全性方面没有顾虑。结果发现，伊伐布雷定不影响主要复合终点（HR 1.00，95%CI 0.91～1.1，P = 0.94）。伊伐布雷定组中1233例（22.5%）和对照组中1239例（22.8%）发生严重不良反应（P = 0.70）。在预先设定心率≥70次/min的患者亚组中，伊伐布雷定的治疗也未影响主要复合终点（HR 0.91，95%CI 0.81～1.04，P = 0.17）、心血管死亡、新发或加重的心力衰竭入院。然而，它确实降低了次要终点，即致死性或非致死性心肌梗死入院（HR 0.64，95%CI 0.49～0.84，P = 0.001）和冠状动脉血运重建需要（HR 0.70，95%CI 0.52～0.93，P = 0.016）。
结 论 在所有稳定型冠心病合并左室收缩功能障碍的患者中，应用伊伐布雷定降低心率不能改善心脏预后，但可以降低心率≥70次/min亚组患者的冠心病事件发生率。
基 金 法国 Servier公司。
引 言
尽管有现代化的治疗手段，稳定型冠心病患者的事件发生率仍然很高[1-2] 。左室收缩功能不全患者的病死率则更高[1,3-4] 。无论普通人群[5]还是心血管疾病患者[6-8] ，较快的静息心率都可能是一种潜在可变的心血管危险因素。大型长期随访研究显示，不管有无高血压，较快的心率都是冠心病患者心血管死亡和全因死亡的独立预测因子[9-10] 。降低心率可以降低病死率和心血管事件，但并未经试验证实，因为现有降心率药物——如β受体阻断剂与非二氢吡啶类钙通道阻断剂——具有其他心血管作用而干扰结果。
伊伐布雷定是窦房结 If 电流的特异性抑制剂[11] 。因此，它是窦性心律患者的一种单纯降心率药物。伊伐布雷定不影响血压[12] 、心肌收缩力[13] 、心内传导或心室复极[14] 。因此用伊伐布雷定治疗，可以评价在不影响心功能其他方面时的单纯降心率作用；而且伊伐布雷定也是一种有效预防心肌缺血、治疗慢性稳定型心绞痛的药物[15-16] 。
我们设计了BEAUTIFUL试验（If 电流抑制剂伊伐布雷定对冠心病伴左室功能不全患者病死率和死亡率的作用），以评价在标准治疗基础上加用伊伐布雷定降低心率能否降低心血管死亡和患病率。选择稳定型冠心病合并左室功能不全的患者，是因为降心率可使收缩功能不全的患者获益，这点与β受体阻断剂的效应相同。
方 法
1. 病例
本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验，从33个国家共781个中心筛查2004年12月至2006年12月的患者。具体的研究设计[17]和研究人群的基线特征已有报道[18] 。试验依照相关国家的指南，由所有参与中心相应的伦理委员会批准。所有患者在评估前均签署知情同意书。
纳入患者的标准：年龄≥55岁（若是糖尿病患者年龄≥18岁）、左室射血分数< 40%和超声心动图证实舒张末期短轴内径 > 56 mm的男女冠心病（既往有心肌梗死病史，或既往经皮或手术冠状动脉血运重建，或造影证实1支或多支大的冠状动脉狭窄≥50%）患者；窦性心律，静息心率≥60次/min；任何心绞痛或心力衰竭症状必须稳定3个月以上，患者已经接受适当的常规心血管药物治疗且剂量稳定≥1个月。剔除标准：6个月内有心肌梗死或冠状动脉血运重建；3个月内有卒中或短暂性脑缺血发作；3年内植入心脏起搏器、心脏电复律器、除颤器及瓣膜病变可能需要手术治疗；病态窦房结综合征、窦房阻滞、先天性长QT、完全性房室传导阻滞、严重或未控制的高血压、存在严重心力衰竭症状[纽约心脏协会（NYHA）Ⅳ级]、接受CYP P450 3A4强抑制剂药物治疗的患者。
2. 步骤
在14 d的观察期间未进行研究性治疗，所有患者被随机分配到伊伐布雷定组或安慰剂对照组。随机分组通过非适应性平衡随机方式由计算机生成，对各中心及纳入时有无应用β受体阻断剂的情况进行分层。由一个独立的组织Clinphone（Nottingham, UK）监督随机分组。采用一个中央互动式语音应答系统和网络应答系统以确保治疗分组对研究者设盲。
在随机分组后，在第2周、第1个月、第3个月和第6个月时进行随访，之后每6个月随访一次。对于所有患者，伊伐布雷定和与之匹配的安慰剂起始剂量均为5 mg标准剂量，2次/d。根据标准治疗，2周后所有静息心率≥60次/min的患者剂量增加到7.5 mg，2次/d。如果静息心率< 50次/min或出现与心动过缓相关的症状或体征时，就将剂量从7.5 mg减至5 mg，2次/d。如果在5 mg、2次/d时，患者的静息心率仍然< 50次/min或有心动过缓相关症状或体征就停止用药。
试验中所有患者都持续应用适当的常规心血管药物治疗，包括β受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体抑制剂（ARB）、降脂药及阿司匹林或其他抗血小板或抗血栓药物。
主要复合终点为心血管死亡、急性心肌梗死入院、新发或加重的心力衰竭入院。次要终点：①全因死亡；②心源性死亡（心肌梗死或心力衰竭死亡，或与心脏操作相关的死亡）；③心血管死亡（定义为心源性死亡、血管操作性死亡，可疑心律失常性死亡、卒中性死亡、其他血管源性死亡，或不明原因猝死）或因新发或加重的心力衰竭入院；④致死性或非致死性急性心肌梗死或不稳定型心绞痛入院；⑤冠状动脉血运重建；⑥心血管死亡；⑦心力衰竭入院；⑧心肌梗死入院。预先设定的事件由终点确认委员会判定，一个独立的数据监测委员会负责监督整个试验。
3. 统计学分析
基于安慰剂对照组2.25年时主要复合终点的发生率为11%的假设[19-21] ，计算需要950次主要终点事件，样本量应该为9650例，伊伐布雷定组和安慰剂组之间存在显著性差异的效能达到90%，同时RR下降5%（双侧1型错误为5%）。最初设计了一项事件驱动试验，并且计划在出现950次主要终点事件时终止试验。然而主要终点发生率高于预期，可能由于入组患者的基线特征风险较高（如NYHAⅠ级比例较低，而糖尿病和高血压的比例较高）。经计算当发生950次主要终点事件时，多数患者可能只治疗了3个月。因此，在2007年1月，执行委员会决定改变研究方案，由原来的事件驱动改为时间驱动，并继续试验直至最后入组的患者被随访12个月。这种改变不影响预定的为期3年的研究计划。
采用Kaplan-Meier方法计算了时间–事件曲线。研究期间已经发表的其他结果显示，心率只有在70～75次/min以上时才是预后的预测因子[9-10] 。因此，预定分析伊伐布雷定在心率≥70次/min患者亚组中的作用，估计在这一亚组中有足够的终点事件可确保充分的效能。
采用对数秩检验评价伊伐布雷定对主要复合终点的效应，并按患者入组时是否使用β受体阻断剂分层。随访确认每例受试者的研究终止日期、知情同意书撤销日期及最近的随访日期（仅针对失访的患者）。采用意向治疗分析，以既往使用β受体阻断剂作为协变量对Cox比例风险模型进行校正以估计HR。根据统计学分析计划，分析基线心率≥70次/min亚组的结果。独立的数据监测委员会进行了了两次期中有效性分析，而且根据Haybittle-Peto法则，每次期中分析的Ⅰ类错误率均为0.1%，对最终分析的总体Ⅰ类错误率没有显著影响[22] 。在每个时间点评价时，均计算了各组中所记录受试者的平均静息心率，因此未遗漏信息。
同时分析了各预设亚组的主要结局，以既往使用β受体阻断剂作为协变量对Cox比例风险模型进行校正以计算各亚组治疗效应的HR。以包括随机治疗组、亚组状态和相互作用的Cox比例风险模型分析治疗组和亚组间状态的相互作用。本研究在ClinicalTrials.gov上注册编号为NCT00143507。
4. 研究基金赞助者的角色
赞助方的代表是研究执行委员会中的非投票委员，在研究设计、数据解释和试验报告撰写时参加执行委员会。通信作者有权使用所有数据并最终负责论文的提交与发表。
结 果
试验资料见图1。从2004年12月到2006年12月共评价了12 473例患者，其中335例被剔除。筛查时又有1221例患者被剔除，最终有10 917例患者入组。第1例患者于2005年1月入组。5479例患者被随机分入伊伐布雷定组，5438例被分入安慰剂组。10例患者（伊伐布雷定组2例，安慰剂组8例）拒绝接受研究药物。平均随访19个月（IQR 16～24），最长随访35个月。
分析了伊伐布雷定组所有的5479例患者和对照组的5438例患者，包括拒绝治疗的10例患者、撤销知情同意书的216例患者、没有正确随机分组的3例患者及失访的1例患者。表1显示了研究人群的基线特征。两组间在临床特征、背景治疗和心血管危险因素方面没有差别。平均年龄为65岁，4/5以上是男性。大约9/10的患者有心肌梗死病史，7/10的患者有高血压，2/5患者有糖尿病。基线平均心率为71.6次/min，平均左室射血分数为32.4%。已经应用当前指南推荐药物的比例很高：94%患者接受了阿司匹林或抗凝药物治疗，74%患者应用了他汀类药物，90%患者应用了ACEI或ARB，87%应用了β受体阻断剂。且以上因素在两组间没有差异。表2显示了基线心率≥70次/min患者的特点，在这个亚组人群中两组的基线特征和背景治疗也是均等的。
治疗15 d后，伊伐布雷定组的2555例（47%）患者和对照组的4187例（77%）患者剂量从5 mg升至7.5 mg，2次/d。随机分组1个月后伊伐布雷定的平均剂量为6.18 mg，2次/d。经过第一次调整剂量后伊伐布雷定组中2207例（40%）患者维持应用7.5 mg的剂量，2次/d。伊伐布雷定组中7219例（97%）患者和安慰剂组中7215例患者（97%）应用了至少70%的目标剂量药物。
伊伐布雷定组的1528例（28%）患者和对照组的856例（16%）患者终止了研究药物治疗。伊伐布雷定组停药比例较高可能是因为该组中705例（13%）患者存在心动过缓，而对照组仅为79例（2%）。伊伐布雷定组中因心动过缓停药的患者中只有146例（21%）具有症状。在基线心率≥70次/min的患者亚组中，伊伐布雷定组有627例（23%）和对照组中430例（16%）终止研究药物治疗。其中伊伐布雷定组的149例（6%）和对照组的21例（1%）是因为心动过缓而停药。在伊伐布雷定组因心动过缓停药的患者中，仅有34例（23%）具有症状。在停药的患者中，37例（0.3%）是因为视觉症状如幻视、视物不清、视觉障碍[伊伐布雷定组28例（0.5%），对照组9例（0.2%）]，终止治疗后症状消失。表3显示在除外研究终点和其他冠状动脉或心力衰竭事件后，伊伐布雷定组中1233例（23%）和对照组中1239例（23%）发生严重不良事件（P = 0.70）。网表中列举了试验过程中发生在至少2%患者的所有不良反应。
图2为平均心率。随机分组后6个月时，两个治疗组心率变化的平均差异（安慰剂组减伊伐布雷定组）为7.2次/min（95%CI 6.8～7.5）；12个月时为6.4次/min（95%CI 6.0～6.8）；18个月时为6.0次/min（95%CI 5.6～6.5）；24个月时为5.6次/min（95%CI 5.1～6.2）。在心率≥70次/min亚组人群中，两组间心率变化的平均差值在6个月时为9.0次/min（95%CI 8.4～9.6）；12个月时为7.9次/min（95%CI 7.3～8.5）；18个月时为7.5次/min（95%CI 6.9～8.2）；24个月时为6.9次/min（95%CI 6.1～7.8）。
表4为主要研究结果。1676例患者出现主要终点，其中伊伐布雷定组844例（15.4%），安慰剂组832例（15.3%）（HR 1.00，95%CI 0.91～1.1，P = 0.94）（图3）。伊伐布雷定的作用在所有预先分成的亚组中是相似的（图4）。表4提示1119例患者在研究中死亡，其中伊伐布雷定组572例（10%），安慰剂组547例（10%）（HR 1.04，95%CI 0.92～1.16，P = 0.55）。对于主要研究人群，无终点事件的比例在两个治疗组中是不同的（表4）。
在预先设定的心率≥70次/min亚组人群中，伊伐布雷定组的463例（17%）患者和安慰剂组中498例（19%）患者达到主要终点（HR 0.91，95%CI 0.81～1.04，P = 0.17）（图5）。对于这个亚组，两个治疗组在心血管死亡的比例上没有差别（HR 1.02，95%CI 0.86～1.21，P = 0.82），在心力衰竭结局方面（因新发或加重的心力衰竭入院，及心血管死亡或因新发或加重的心力衰竭入院的复合终点）也没有差别（表4，图6）。相比之下，图7显示了（致死性或非致死性）急性心肌梗死入院率下降（HR 0.64，95%CI 0.49～0.84，P = 0.001）。（致死性或非致死性）心肌梗死或不稳定型心绞痛入院的比例也下降（HR 0.78，95%CI 0.62～0.97，P = 0.023）。应用伊伐布雷定治疗还可减少冠状动脉血运重建（HR 0.70，95%CI 0.52～0.93，P = 0.016，图8）。这些益处甚至可体现在应用β受体阻断剂中的84%患者。
讨 论
除外安慰剂效应，伊伐布雷定治疗可以在12个月时使心率降低6次/min，在24个月时降低5次/min。伊伐布雷定不影响任何一个亚组的主要复合终点即心血管死亡、急性心肌梗死入院、新发或加重的心力衰竭入院（图4）。多数患者接受了指南推荐的治疗，应用的比例与血运重建和强化药物治疗对稳定型冠心病临床结局的评价（COURAGE）试验一致[23] ，比欧洲心力衰竭调查[24]中的心力衰竭患者用药的比例高。尽管如此，事件发生率仍然很高，每年发生大约10%的主要终点事件，其中半数为致死性事件。伊伐布雷定耐受性良好，除了心动过缓外（多数无症状），其他不良反应很少。87%的患者应用研究药物的同时还应用β受体阻断剂，没有安全性方面的问题。
应用伊伐布雷定治疗未出现临床结局改善的原因可能是因为心率下降不够或基线心率过低。对基线心率≥70次/min亚组患者的分析证明了基线心率确实太低。在这一亚组中，伊伐布雷定对主要复合终点，或心血管死亡或需要入院的心力衰竭没有作用。然而，伊伐布雷定确实减少了与冠状动脉疾病（因致死性或非致死性急性心肌梗死入院）相关的终点事件发生率（相对下降36%，P = 0.001）。这些结果与那些主张心率只有≥75次/min时才有决定意义的报道[9-10]一致。这些发现提示，对冠心病患者而言，降低心率对冠状动脉终点事件最有效，而且对那些基线心率高的患者效果好。
心率过快增加了冠心病患者的心脏负荷和心肌耗氧量，并且减少了舒张期心肌灌注时间，从而导致心肌需氧和供氧的失衡，引起心肌缺血[6] 。较快的心率也可以加速冠状动脉粥样硬化进程[25] ，并且可引起狭窄的冠状动脉上动脉粥样硬化斑块破裂[26] 。
伊伐布雷定还可以减少这一亚组中冠状动脉血运重建达30%（P = 0.016）。这种血运重建的减少与伊伐布雷定降低心率缓解心绞痛的报道[15-16]一致。在本研究中，可以看到在应用β受体阻断剂的基础上伊伐布雷定可以进一步减少冠状动脉血运重建。
由于在先前的观察中[27-29] ，心力衰竭患者应用β受体阻断剂可以改善预后，因此我们期望伊伐布雷定可以影响心力衰竭终点。对这种作用消失的原因的一种解释是，潜在疾病不同，对心率降低的要求也不同。如果心率是对某种疾病的生理性反应（如心力衰竭），那么心率应该降到较低水平；相比而言，当心率直接影响疾病时（如心肌缺血或心绞痛）心率要相对高。
本研究结果提示，伊伐布雷定可安全用于冠心病合并左室收缩功能障碍的患者，并且可以与β受体阻断剂同时使用。此外，伊伐布雷定与β受体阻断剂联用不仅安全，而且可改善心率≥70次/min冠心病患者的结局。这个结论尚需要前瞻性研究予以证实。
Lancet 2008; 372: 807–16
（徐绍鹏 译）
Royal Brompton Hospital, London, UK (Prof K Fox MD); Robertson Centre for Biostatistics, University of Glasgow, Glasgow, UK (Prof I Ford PhD); Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France (Prof P G Steg MD); Medical University of Silesia, Katowice, Poland (Prof M Tendera MD); and S Maugeri Foundation, University of Ferrara, Ferrara, Italy (Prof R Ferrari MD)
BEAUTIFUL Trial Investigators
Executive Committee: K Fox (Chair), R Ferrari, I Ford, P G Steg, M Tendera. Steering Committee: R Ferrari (Chair), H Grancelli (Argentina), B Freedman (Australia), B Eber (Austria), J L Vanoverschelde (Belgium), B Finkov, Y Yotov (Bulgaria), J C Tardif (Canada), D Hu (China), C Lau (Hong Kong), J Hradec (Czech Republic), P Hildebrandt (Denmark), J Eha (Estonia), K Peuhkurinen (Finland), N Danchin, P G Steg (France), T Meinertz (Germany), P Vardas (Greece), J Borbola (Hungary), D Mulcahy (Ireland), A Maggioni (Italy), A Erglis, J Jirgensons,† U Kalnins† (Latvia), A Laucevicius (Lithuania), K Dickstein (Norway), W Ruzyllo, M Tendera (Poland), R Seabra-Gomes (Portugal), R Capalneanu (Romania), Y Belenkov, Y Mareev (Russia), J Murin (Slovakia), P Rakovec (Slovenia), C Macaya (Spain), M Dellborg (Sweden), T U Lüscher (Switzerland), W van Gilst (Netherlands), A Oto (Turkey), I Ford, K Fox, A Hall (UK),
A Parkhomenko (Ukraine)
†These members have died.
Independent Statistical Centre: I Ford, M Robertson, C Weir, J Aziz, S Kean, R Wilson (Robertson Centre for Biostatistics, University of Glasgow, UK)
Endpoint Validation Committee: K Thygesen (Chair), M Frenneaux, G Jondeau
Data Monitoring Committee: A J Camm (Chair), H Dargie, J Kjekshus, G Murray
Correspondence to: Prof Kim Fox, RoyalBromptonHospital, Sydney Street, LondonSW3 6NP, UK (e-mail:k.fox@rbht.nhs.uk)
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文章来源：爱思唯尔
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