适度调脂稳定和逆转冠状动脉粥样硬化斑块

廖玉华 诸骏仁

    动脉粥样硬化（AS）发生过程起始于LDL-C在内膜下的堆积，内皮细胞的激活以及单核细胞和T淋巴细胞的募集，促进炎症反应；单核细胞分化成巨噬细胞，吞噬经修饰的脂蛋白，最后成为泡沫细胞；斑块中的T细胞识别该区域的抗原，上调Th1反应，诱发局部的炎症反应，使斑块增大；炎症反应激活引起局部蛋白质水解、斑块破裂、血栓形成或管腔闭塞” ^[1] 。近几年发表的几项血管内超声（IVUS）观察冠心病患者冠状动脉粥样斑块和血脂水平变化的研究，为我们通过血浆脂蛋白水平变化分析胆固醇转运提供了帮助。预防AS及其血栓事件，需要阻滞胆固醇进入斑块和促使胆固醇流出斑块，同时降低炎症反应，从而使冠心病患者AS斑块的稳定或逆转。

    1、降低LDL-C阻止动脉粥样斑块进展

    大量的临床研究显示，他汀类药物有效地降低LDL C可以减少心血管终点事件。中国成年人血脂异常防治指南建议：冠心病高危患者LDL-C应降至2.59 mmol／L以下，极高危患者LDL-C应降至2.07 mmol／L以下^[2] 。REVERSAL试验 是一项以IVUS评价不同强度降脂的逆转斑块研究，502例冠心病患者进行IVUS评价，基线平均LDL-C为3.89 mmol／L，经过18个月治疗随访，普伐他汀组（40 mg／d）LDL-C最终降至2.85 mmol／L，HDL-C升高5.6%，粥样斑块体积百分比（PAV）中位数变化呈现显著升高（1.6%，P<0.001）；与之相比，阿托伐他汀组（80 mg／d）LDL-C降至2.05mmol／I ，HDL-C 升高2.9%，PAV 中位数变化（0.2%，P=0.18）不明显；研究结束时，C-反应蛋白（CRP）普伐他汀组降低5.2%，而阿托伐他汀组降低36.4%，P<0.001。其结论是冠心病患者应用阿托伐他汀强化降脂治疗能延缓冠状动脉粥样斑块进展，而普伐他汀治疗患者斑块显著进展。该研究结果提示，LDL-C降至2.07 mmol／L以下，可以阻止冠状动脉斑块进展。PERISCOPE试验^[4]评价2型糖尿病患者吡格列酮和格列美脲治疗对As进展的作用，2个治疗组基线时LDL-C < 2.59mmol／L，治疗2年后2组LDL-C增加6.6%，吡格列酮组患者LDL-C最终控制在2.48 mmol／L，冠状动脉PAV 无进展。这些研究结果提示，LDL-C保持在2.07～2.59 mmol／L以下时，冠状动脉斑块进展被阻止，说明胆固醇不容易流入斑块。对于冠心病患者应当将其LDL-C控制到2.07～2.59mmol／L以下，既可以降低心血管事件，也可以阻止冠状动脉斑块进展。

    2、升高HDL-C有利于动脉粥样斑块减退

    HDL-C升高能否逆向转运胆固醇?PERISCOPE试验^[4]543例2型糖尿病伴AS患者随机进入格列美脲1～4 mg组或者吡格列酮15～45 mg组，然后在1 6周内滴定到最大耐受剂量。1 8个月后，360例患者进行再次IVUS检查，主要终点是比较PAV的变化。2组患者进入试验前接受阿司匹林、β受体阻滞剂、ACEI／ARB和他汀类药物治疗情况相似，2组均有82%患者接受他汀类药物治疗。试验结束时，LDL-C格列美脲组（2.44± 0.85 mmol／L：2.49±0.79 mmol／L）升高6.9%，吡格列酮组（2.42±0.79 mmol／L：2.47± 0.74 mmol／L）升高6.6%，P=0.69；HDL-C格列美脲组（1.12±0.36 mmol／L：1.1 3±0.32 mmol／L）升高4.1%，吡格列酮组（1.05± 0.29 mmol／L：1.21± 0.30 mmol／L）升高16%，P=0.001；CRP格列美脲组降低18% ，吡格列酮组降低44.9%，P=0.001；PAV格列美脲组增加0.73%，而吡格列酮组减少0.16%，P=0.002。与格列美脲相比，吡格列酮治疗2型糖尿病降低AS的进展。2008年AHA大会公布的APPROACH 试验与PERISCOPE试验相似，462例2型糖尿病伴AS患者以IVUS评价PAV 的变化，罗格列酮组比格列美脲组HDL-C 升高更显著（14.6%对6.1%，P<0.001），主要终点PAV 罗格列酮组减少0.21%，而格列美脲组增加0.43%（P=0.1 2）。这2个试验均提示，LDL-C保持在2.59 mmol／L以下，HDL-C适当升高，粥样斑块体积百分比的变化呈现降低。

    3、降低LDL-C同时升高HDL-C逆转动脉粥样斑块

    降低LDL-C阻止冠状动脉斑块进展，升高HDL-C可能使冠状动脉斑块负增长，他汀类药物治疗降低LDL-C和升高HDL-C能否逆转动脉粥样斑块?ASTEROID研究^[5]是一项非常强化的他汀类药物治疗、以IVUS评价冠状动脉斑块消退的自身对比研究，349例稳定性冠心病患者接受瑞舒伐他汀40 mg／d治疗2年，LDL-C 平均降低53.2%（从基线3.37±0.88 mmol／L降到1.57±0.51 mmol／L，P< 0.001），HDL-C 显著升高14.7%（从基线1.11±0.28 mmol／L升高到1.26±0.32 mmol／L，P< 0.001）；载脂蛋白（apolipoproteins，Apo）B100显著降低41.5%（从基线3.31±0.75 mmol／L降至1.92±0.57 mmol／L，P<0.001），Apo A1显著升高8.9%（从基线3.58±0.70 mmol／L降至3.89±0.81 mmol／L，P<0.001）；PAV 中位数降低0.79%，P<0.01，不良反应类似于其他的他汀类药物试验。随后，ASTEROID研究的定量冠状动脉造影分析，也证实瑞舒伐他汀治疗2年，冠心病患者LDL-C 降低至1.81 mmol／L 以下，同时HDL-C显著升高，冠状动脉狭窄内径百分比降低，证明冠状动脉斑块可以逆转^[6] 。COSMOS研究^[7]是214例日本人稳定性冠心病患者接受瑞舒伐他汀2.5 mg／d，每4周增加1次剂量，直到剂量≤20 mg／d，平均剂量16.9 mg／d，治疗72周。126例完成IVUS评价治疗前后冠状动脉斑块变化，LDL-C平均降低38.6%（从基线3.634±0.81 mmol／L降到2.14±0.48 mmol／L，P<0.0001），HDL-C显著升高19.8%（从基线1.21±0.27 mmol／L升高到1.35±0.30 mmol／L，P<0.0001），Apo B显著降低31.3%（从基线2.98±0.59 mmol／L 降到1.99± 0.38 mmol／L，P<0.0001），Apo A1显著升高17.0%（从基线3.20±0.56 mmol／L 升高到3.71±0.62 mmol／L，P<0.0001）；与基线时比较，斑块总体积（TAV）中位数降低5.1%，P<0.0001。结论：瑞舒伐他汀显著消退稳定性冠心病患者冠状动脉斑块体积，可以用于冠心病2级预防。由此可见，COSMOS研究中，当LDL-C 降到2.14 mmol／L，同时HDL-C 升高19.8%，TAV中位数降低5.1%，呈现冠状动脉斑块体积消退；而REVERSAL研究阿托伐他汀组LDL-C降至2.04 mmol／L，HDL-C仅升高2.9%，治疗后TAV中位数降低0.4%，P=0.98，呈现冠状动脉斑块体积没有进展^[3] ，说明只有在将LDL-C控制到适当水平时，增加HDL-C才可以促进冠状动脉斑块逆转。

    AHA2009发表ARBITER 6 HALT试验^[8] ，208例冠心病患者接受他汀类药物治疗，在此基础上，111例接受依折麦布治疗（依折麦布组10 mg／d）97例，接受烟酸治疗（烟酸组2000 mg／d），2组基线LDL-C分别为（2.16±0.51）mmol／L与（2.08±0.44）mmol／L，HDL 分别为（1.12± 0.22）mmol／L和（1.10±0.22）mmol／L，14个月后，依折麦布组LDL-C下降19.2%，降到1.7 mmol／L（P<0.001），但HDL-C却下降5%，颈内膜中层厚度（CIMT）无显著变化（0.0007±0.0035 mm，P=0.84）；而烟酸组（97例）LDL-C下降12%，HDL-C升高18.4%，升到1.29 mmol／L，（P<0.001），CIMT显著降低（0.0142±0.0041 mm，P=0.001）。该研究显示，较多降低LDL-C不能显示斑块消退，适度降低LDL C和升高HDL-C可以使斑块消退。

    为什么升高HDL-C可以促进胆固醇逆向转运?Apo A1从外周组织运送游离胆固醇是通过斑块中巨噬细胞膜上三磷酸腺苷黏合夹传输-A1和G1（ABCA1和ABCG1）的转运，卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）将游离胆固醇酯化，形成新生的高密度脂蛋白（preβ-HDL）颗粒，逐渐形成大而成熟的HDL颗粒；HDL将胆固醇酯运送到肝脏，通过清道夫受体-B1（SR-B1）转运回肝细胞进行降解代谢^[9] 。他汀类药物通过促进肝脏Apo-A1和PPAR-α的合成，增加循环中HDL-C水平，噻唑烷二酮类药通过增加PPAR-γ、ABCG1和胆固醇流出使HDL C水平升高；烟酸通过增加preβ-HDL、减少DGAT2和肝脏Apo A-1分解代谢使HDL-C水平升高^[10] 。因此，在AS形成过程中，既存在LDL-C将胆固醇运送到血管壁内，也存在血管壁内胆固醇的逆向转运，调脂药物通过对Apo-A1、HDL、ABCA1和ABCG1、SR-B1的协同作用，使胆固醇的流入减少和胆固醇的流出增加，实现胆固醇逆向转运，逆转AS。

    通过上述临床试验以IVUS观察冠状动脉斑块体积变化并分析其与血脂水平的对应关系（见表1）发现，欲使冠状动脉斑块逆转，既要使LDL-C降至2.07～2.59 mmol／L以下，以减少胆固醇流入斑块；同时还要使Apo A1升高到3.62～ 3.88mmol／L，使HDL-C，升高到1.26～1.42 mmol／L，以增加胆固醇流出斑块。综上研究结果，我们提出适度调脂的观点。适度调脂是指，他汀类药物治疗冠心病且具有不稳定斑块患者，应有效降低LDL-C（< 2.07～ 2.59 mmol／L）同时升高Apo-A1（>3.62～ 3.88 mmol／L）和HDL-C（> 1.26～ 1.42mmol／L），方可逆转AS斑块；对于冠心病且具有稳定斑块的患者而言，如果将其LDL-C控制在2.07～2.59 mmol／L 以下，可以阻止AS斑块进展。适度调脂可以稳定和逆转AS斑块，这一观念符合中国成年人血脂异常防治指南的血脂控制目标值，对冠心病的防治具有重要指导意义。

    表1 PAV变化与血脂最终水平的对应比较
               

    注：-，没有公布数据；#，斑块总体积变化（TAV）；PAV，粥样斑块体积百分比；+，增加，-，减少

    参考文献（略）

    文章来源：《临床心血管病杂志》2010年1月第26卷第1期