血管紧张素受体阻断剂替米沙坦对不耐受血管紧张素转换酶抑制剂的高危患者心血管事件的作用：一项随机对照试验

Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial 

    方 法  3周导入期后，通过中心自动随机系统将5926例受试者随机分入替米沙坦组（2954例，80 mg/d）或安慰剂组（2972例），其中多数人正接受传统标准方案治疗。主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心力衰竭入院组成的复合终点。采用意向治疗分析法。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，注册号NCT00153101。

    结 果  中位随访时间为56个月（IQR 51～64）。所有随机分配的患者均纳入有效性分析。整个研究中，替米沙坦组患者血压平均值低于安慰剂组[组间加权均值差异为4.0/2.2 mmHg （s＝19.6/12.0），1 mmHg≈0.133 kPa]。替米沙坦组465例（15.7%）、对照组504例（17.0%）到达主要终点（HR 0.92，95%CI 0.81～1.05，P=0.216）。替米沙坦组384例（13.0%）、安慰剂组为440例（14.8%）到达次要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合事件）中的一项（未校正HR 0.87，95%CI 0.76～1.00，P=0.048；校正重复比较及重叠终点后P=0.068）。因心血管疾病入院，替米沙坦组894例（30.3%），安慰剂组980例（33.0%）（RR 0.92，95%CI 0.85～0.99，P=0.025）。替米沙坦组终止用药者较安慰剂组少[639例（21.6%） vs 705例 （23.8%），P=0.055]，永久停药最常见的原-因是症状性低血压[替米沙坦组29例（0.98%） vs 安慰剂组16例（0.54%）]。

    结 论  不耐受ACEI的患者对替米沙坦有较好的耐受性。虽然此研究中替米沙坦对包括因心力衰竭入院的主要复合终点无显著影响，但却能适中地降低心血管死亡、心肌梗死或卒中这一复合终点风险。

    基 金  勃林格殷格翰公司。

    引 言

    血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）能降低心血管疾病患者及高危糖尿病患者的死亡率，心肌梗死、卒中和心力衰竭的发生率^[1-3] 。然而，约20%的患者（尤其是女性及亚洲人）不能耐受ACEI引起的咳嗽、低血压、肾功能不全或血管神经-性水肿等副作用，尤其是咳嗽^[4-5] 。血管紧张素受体阻断剂（ARB）对心肌梗死后的高危患者^[6]或心血管疾病、高危糖尿病患者的疗效与ACEI类似，但耐受性更好^[7] 。与安慰剂相比，ARB能降低不耐受ACEI伴低射血分数和心力衰竭患者的死亡率及因心力衰竭再入院率^[8-9] ；与β受体阻断剂相比，亦能降低中度高血压和左室肥厚患者卒中及心血管疾病死亡率^[10] 。尽管如此，目前尚无更大范围的高危患者中ARB减少主要心血管事件获益的直接证据。

    在不耐受ACEI的心血管疾病患者中应用替米沙坦的随机评价研究（TRANSCEND）中，探讨了不耐受ACEI、不伴心力衰竭的心血管病或高危糖尿病患者在常规治疗的基础上长期使用替米沙坦能否减少心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心力衰竭入院等事件^[11] 。

    方 法

    1. 患 者

    单独应用替米沙坦或与雷米普利联合应用全球终点试验（ONTARGET）的试验设计已详尽描述^[11] 。简言之，纳入试验的是已确诊冠心病、外周血管疾病或脑血管病、糖尿病伴终末器官损害而不耐受ACEI的患者。不耐受ACEI被定义为既往医生因特定的可寻原-因停用ACEI。需要停用或不能继续服用ARB，或对其过敏、不耐受的患者未纳入此研究。同时，排除了心力衰竭、显著的原-发性瓣膜心脏病或心室流出道梗阻、缩窄-性心包炎、复杂先天性心脏病、不明原因晕厥、近3月内计划接受心脏外科手术或行心脏血运重建、收缩压 > 160 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）、心脏移植、蛛网膜下腔出血、显著肾动脉狭窄-、肌酐水平 > 265 μmol/L、蛋白尿或肝功能不全的患者。

    40个国家630个中心的全国协-调员和临床监督员监管患者的招募。本研究由人口健康研究所，麦克马斯特大学，汉密尔顿健康科技及牛津大学和奥克兰大学下属办公室协调。指导委员会设计并监督试验。执行委员会、3个协作中心的代表和赞助方定期会面。所有参加机构的相关权威和伦理委员会一致通过试验方案。所有受试者均已签署知情同意书。

    2. 步 骤

    受试者进入单盲导入期，依次服用安慰剂1周，替米沙坦（80 mg/d）2周。导入期结束后，研究对象由中央自动随机系统按1∶1的比例随机分入替米沙坦组（80 mg/d）和安慰剂组，并按医院分层。分组结果对患者和试验者均设盲。

    主要终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心力衰竭入院组成的复合终点。次要终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点[心脏结果预防评估（HOPE）试验的主要终点^[1] ]。其他次要终点包括新发心力衰竭、新发糖尿病、心房颤动、认知能力减退或痴呆、肾病和血运重建。其他终点包括总死亡率、心绞痛、短暂性脑缺血发作、新发左室肥厚、糖尿病微血管并发症、血压改变、踝臂血压比值、新发癌症。研究中还评价了ADVANCE试验（糖尿病和心血管病行动：百普乐与达美康缓释片对照试验）中的大血管和微血管疾病复合终点^[12] 。

    按计划于随访的第6周、6个月、之后每6个月对患者进行评估。被设盲的中心委员会根据统一标准对所有的主要终点及死亡进行判定。因多数患者纳入前已患心血管疾病，死亡均按心血管病因进行分类，除非有明确的非心血管死因。急性心肌梗死被定义为肌酸激酶（CK）水平超过正常上限2倍，CK-MB水平超过正常上限，或肌钙蛋白T或I水平超过实验室定义的异常界值（心肌坏死），除外经-皮冠状动脉介入术后（CK-MB大于正常上限3倍）和冠状动脉搭桥术后（CK-MB大于正常上限10倍）。并且患者心电图必须具有新出现Q波（或新出现于V1或V2导联主导R波，显示后壁心肌梗死），新发左束支传导阻滞，ST段缺血性改变，或典型心肌梗死临床表现。卒中被定义为症状和体征持续24 h以上的新发血管源性局灶神经-功能缺失及随后的死亡。因心力衰竭入院被定义为因心力衰竭入院或需急症处理（满足下述标准中两点：需静脉应用利尿剂，需增加利尿剂或正性肌力药剂量，或有心力衰竭影像学证据）。

    3. 统计学分析

    参照HOPE试验心血管死亡率，心肌梗死、卒中或心力衰竭入院率计算样本量^[1] 。假设对照组每年的风险率为0.0512，纳入研究对象持续2年，最大观察期5.5年，双侧检验水准α=0.05，检验效能为94%，替米沙坦组比安慰剂组的风险比为0.81时，样本量为6000例。

    首次分析纳入了所有随机患者并按时间-事件分析方法计算首发复合终点事件。所有的P值均为双侧。以事件发生前最近的收缩压（事件发生者）或随访结束前的收缩压（事件未发生者）为模型协-变量，校正一次和二次时间-事件分析中血压的差异。采用Cox回归模型分析预设亚组疗效的一致性和相互作用^[13] 。在卒中二级预防有效性试验（PRoFESS）和TRANSCEND尚未结束时，作者就已认为应当采用校正Mantel-Haenzel法对上述两个试验的数据进行联合分析。

    由心脏病学家、统计学家和临床试验员共同组成的独立的资料和安全监督委员会每年会面两次。当25%、50%及75%的终点事件发生时，依次进行了3次中间分析。运用校正Haybittle-Peto法（前半试验临界值为4倍s，后半临界值为3倍s）指导有效性决策。出于安全考虑，临界值分别降为3倍和2倍标准差。4～6个月后的二次分析亦采用了上述临界值，直至试验结束。

    采用SAS软件（8.2版）进行统计学分析。该试验已在ClinicalTrial.gov上注册（注册号NCT00153101）。

    4. 研究资金赞助者角色

    研究的设计和执行是由主管委员会完成的。研究赞助者仅在试验结束后获得数据。人口健康研究所独立接收、核对、分析所有数据，并负责本文的所有的统计学分析。本文通讯作者获有本文所有数据并负责决定文章的提交发表。

    结 果

    试验步骤见图1。受试者纳入时间为2001年11月至2004年5月。导入期结束时，替米沙坦组中874例（29.6%）、安慰剂组中899例（30.2%）正服用或曾服用ARB。患者不耐受ACEI最常见的原-因是咳嗽（5225例，88.2%），其次为症状性低血压（244例，4.1%）、血管性水肿或过敏（75例，1.3%）、肾功能不全（58例，1.0%）及其他原-因（492例，8.3%）。

    两组的临床特征相似（表1）。随机患者的平均年龄是66.9岁（s =7.3），2547例（43%）为女性，4528例（76.4%）患高血压，2118例（35.7%）患糖尿病。平均血压为141.0/81.9 mmHg（s =16.6/10.1），空腹血糖值为6.50 mmol/L（s =2.44），总胆固醇水平为5.09 mmol/L （s = 1.16）。许多患者正接受标准方案治疗。

    中位随访时间为56个月（IQR 51～64）。试验结束时5908例（99.7%）生命体征记录完整。替米沙坦组2122例（80.8%）接受治疗者中2086例（79.4%）接受全量治疗，仅36例（1.4%）减量。随访至1年时，替米沙坦组中54例（1.8%）使用非研究用ARB，安慰剂组中为84例（2.9%），随访结束时两组分别增至152例（5.8%）和200例（7.6%）。研究结束时发现安慰剂组中使用其他非研究用降压药比替米沙坦组常见[替米沙坦组 vs 安慰剂组——利尿剂：888例（33.7%） vs 1059例（40.0%），P < 0.0001；钙离子通道阻断剂：1003例（38.0%） vs 1215例（45.9%），P < 0.0001；β受体阻断剂：1492例（56.6%） vs 1561例（59.0%），P = 0.081；α受体阻断剂：140例（5.3%） vs 197例（7.5%），P = 0.002]。但他汀类药物[1683例（63.8%） vs 1671例（63.1%），P = 0.588]和抗血小板药物[2025例（76.8%） vs 2040例（77.0%），P = 0.831]使用情况类似。整个研究过程中他汀类药物和抗血小板药物使用情况均类似。

    表2展示了研究药物停药的原因。替米沙坦组永久停药者较安慰剂组少。晕厥相当少见，尽管替米沙坦组出现了较多如头晕等低血压症状。替米沙坦组308例（10.4%）出现肾功能异常（基于当地临床报告），安慰剂组为241例（8.1%），但少有患者因此而永久停药（表2）。替米沙坦组60例血清肌酐水平（2.0%）升高1倍，安慰剂组为42例（1.6%）；替米沙坦组（111例，3.8%）中发生高钾血症（K⁺ > 5.5mmol/L）者多于安慰剂组（49例，1.6%），但两组间需临时肾脏透析情况无显著差异[7例（0.24%） vs 10例（0.34%）]。

    在主因咳嗽而不耐受ACEI的患者中，两组中因同样原-因停用研究药物者均少见[替米沙坦组14例（0.54%） vs 安慰剂组15例（0.57%）]。在曾有低血压（244例）的患者中，替米沙坦组2例（1.5%）、安慰剂组1例（0.9%）发生低血压。曾发生血管性水肿的75例患者中仅安慰剂组中1例再发。曾因肾功能不全而不耐受ACEI的58例患者中两组各有1例再发。

    替米沙坦组平均血压较安慰剂组低，6周时低6.2/3.6 mmHg，1年时低4.7/2.4 mmHg，2年时低4.2/2.3 mmHg，研究结束时低3.2/1.3 mmHg。研究期间组间血压加权均值差异为4.0/2.2 mmHg（s = 19.8/12.0）。

    替米沙坦组中主要复合终点事件——心血管死亡、心肌梗死、卒中或心力衰竭入院较安慰剂组少，但差异无统计学意义[465例（15.7%） vs 504例（17.0%），HR 0.92，95%CI 0.81～1.05，P = 0.216，图2）。HOPE试验中替米沙坦组中终点事件——心血管死亡、心肌梗死或卒中较安慰剂组少[384例（13.0%） vs 440例（14.8%），HR 0.87，95%CI 0.76～1.00，P=0.048，图3]。当校正87%的重叠的主要、次要终点事件及重复比较后， P值为0.068。图3显示替米沙坦组在最初18个月几乎无获益，但随后终点事件却减少。针对血压变化而作的校正对主要终点（HR 0.92，95%CI 0.81～1.05）或HOPE试验次要终点（HR 0.87，95%CI 0.76～1.00）结局无影响。亚组分析显示替米沙坦对亚组主要终点和次要终点影响一致（图4）。

    从主要复合终点事件构成看，替米沙坦组心肌梗死和卒中较安慰剂组少，但差异无显著性，两组中心血管死亡和因心力衰竭入院相似（表3）。两组间总死亡率非常接近[364例（12.3%） vs 349例（11.7%），P=0.491]。替米沙坦组大血管事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）和微血管疾病（视网膜激光治疗、肌酐水平升高1倍、新发大量白蛋白尿或透析）的联合终点（ADVANCE研究的主要终点）事件较安慰剂组少[523例（17.7%） vs 587例（19.8%），HR 0.89，95%CI 0.79～1.00，P = 0.049）。替米沙坦组达到大血管和微血管疾病伴微量白蛋白尿复合终点者较安慰剂组少[742例（25.1%） vs 861例（29.0%），HR 0.85，95%CI 0.77～0.94，P = 0.001）。

    替米沙坦组中新发有心电图证据左室肥厚者及新发糖尿病者较安慰剂组少，但无统计学意义（表4）。替米沙坦组因心血管因素入院者也较安慰剂组少（表4）。两组间癌症（全身或局部）发生差异无统计学意义（资料未提供）。

    试验资料按预先分组进行分析。基于PRoFESS试验^[15]的假设，按事件发生于随机分组6个月内及6个月后分别进行分析（表5）。总体上讲，联合两个试验的分析显示，主要终点的RR有所下降；但前6个月对终点没有影响力。同样总体上心血管死亡、心肌梗死、卒中组成的复合终点RR有所下降，但前6个月却无获益。6个月前、后的治疗结果是异质的，且有统计学意义（交互作用P < 0.001）。

    讨 论

    尽管替米沙坦组主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心力衰竭入院）较安慰剂组少，但差异无统计学意义。然而，HOPE研究中替米沙坦组到达次要终点（心血管死亡、心肌梗死和卒中）者少于安慰剂组。最近PRoFESS试验（近期卒中后患者应用替米沙坦和安慰剂的比较研究，历时2.5年^[15] ）也得出了类似结果。两个试验的联合分析显示替米沙坦显著减少心血管死亡、心肌梗死、卒中，然而对因心力衰竭入院两个试验均无此效。但按时间分层分析后发现，两个试验中替米沙坦对前6个月心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点均无影响，而对6个月后终点有显著影响。这些分析提示ARB的益处延迟6～12个月后才出现，并可能需要几年时间才能显示其全部益处。

    出人意料且令人困惑的是，在PRoFESS和TRANSCEND两试验中均未见替米沙坦对因心力衰竭入院的作用，而HOPE试验显示ACEI能显著减少心力衰竭^[17] ，HOPE试验、PEACE（用ACE预防事件）试验^[18]和EUROPA（培哚普利减少稳定性冠心病心脏事件欧洲试验）^[19]的联合分析也显示ACEI显著减少因心力衰竭入院[3]。PRoFESS和TRANSCEND研究中发现替米沙坦未能明显减少因心力衰竭入院，这与ONTARGET的研究结论相一致^[7] ，后者因心力衰竭入院的人数雷米普利组为354例（4.1%），替米沙坦组为394例（4.6%）（RR1.12，95%CI 0.97～1.29）。这些结果提出了替米沙坦预防心力衰竭的作用是否弱于ACEI的疑问。然而，已有针对低射血分数和心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级的心力衰竭患者^[8] 、严重高血压和左室肥厚的患者^[10] ，或高血压患者对比使用ARB和氨氯地平^[20]的研究显示其他ARB可以减少因心力衰竭入院。与之前诸多ARB药物试验相比，本研究纳入的患者没有左室收缩功能障碍-（心力衰竭是排除指标），极少数左室肥厚。TRANSCEND试验对照组中心力衰竭风险非常低（网络表格），导致心力衰竭获益的阙如也是可能的。例如，因心力衰竭入院中并不存在显著差异（HOPE试验安慰剂组为每年0.84%，TRANSCEND试验安慰剂组为每年0.96%）^[17] ，而HOPE试验中安慰剂组每年任何心力衰竭的发生率为2.40%，而本试验中仅为1.49%。在这样的情况下，囊括高危患者的HOPE和PROGRESS^[21]试验中雷米普利和培哚普利降低心力衰竭风险，却对DREAM^[22]和ADVANCE研究^[12]中低危心力衰竭患者无同样效果是值得关注的。当心力衰竭绝对风险较低时，ACEI和ARB不降低心力衰竭发病率也是可能的。相较于HOPE试验（安慰剂组每年事件发生率3.06%），TRANSCEND试验中心肌梗死的发生率较低（每年1.09%）。因而，纳入TRANSCEND研究的人群本身心力衰竭的风险低于HOPE研究人群也是可能的。TRANSCEND试验女性比例约为40%，而ONTARGET试验及之前的ACEI试验女性比例约为25%。TRANSCEND试验中女性未从替米沙坦中明显获益，而HOPE试验男女获益相似。TRANSCEND试验受试对象他汀类药物的使用比例高于以往大多数试验，但TRANSCEND试验及以往试验中服用和未服用他汀的患者的预后是一致的。基于以上分析， TRANSCEND试验研究人群的特征与ONTRAGET及以往的试验人群可能不一样。随机分组后的安慰剂组使用利尿剂和β受体阻断剂比例高于替米沙坦组，这可能掩盖了心力衰竭。最后心力衰竭减少偶然性亦不能除外。

    本研究的结果及ONTARGET试验替米沙坦和雷米普利对心肌梗死的相似作用（已证明二者减少此类事件发生），能解除关于ARB可能不减少心肌梗死的疑虑^[23] 。减少心肌梗死的结果与心力衰竭中坎地沙坦和安慰剂的对比研究结果一致^[24] 。在TRANSCEND试验（和安慰剂对比）、ONTARGET试验^[11]（和ACEI对比）及LIFE研究^[10]（和β受体阻断剂对比）中可一致观察到较低的卒中率，提示ARB对脑血管事件有独特益处，但仅据此尚不能定论。

    TRANSCEND试验中， 纳入的是不耐受ACEI的患者。尽管如此，坚持使用替米沙坦的比例高于安慰剂，这显示替米沙坦具有良好的耐受性。事实上，即使患者服用ACEI曾有神经-血管性水肿和其他副作用也可服用替米沙坦。本研究中较大比例患者接受了降脂药物、抗血小板药物和其他降压药物治疗。此外，与替米沙坦组相比，安慰剂组中更多的患者接受了额外降压治疗，这可能缩小了两组间血压的差异。因而，两组间血压存在适度差异。对适度血压差异的校正未影响TRANSCEND和PRoFESS试验对心血管死亡、心肌梗死及卒中事件的评价，这提示替米沙坦的获益很大比例上独立于血压降低。HOPE研究（雷米普利）^[1]和LIFE研究（氯沙坦）^[10]已有类似发现。

    人们会设想延长替米沙坦治疗时间是否获益更多。PRoFESS^[15] 、HOPE^[1]和LIFE^[10]研究的结论支持此可能性，即随机分组后前6～12个月没有或获益很少，以后却可能显现。数个降压试验^[25]及降脂试验^[26-27]已发现此种延迟的获益。获益的延迟可能是由于通过降压或降脂减缓血管壁的动脉粥样硬化进程，这可能需要数月或数年。而且，即便在随访5年的研究中，治疗到事件的平均时间（假设风险一致）也仅为2.5年。再者，随着如增加他汀类药物和降压药物使用等背景治疗的改进，增加新药获益可能更多，但所需时间可能更长。上述结论提示预防血管事件（现有治疗基础上）的新干预试验应寻求更多获益（例如，RR10%～15%），并应适当延长试验时间以充分观察全部获益。此外，降脂试验^[27-28]或ACEI试验^[28]结束数年后持续的获益提示一旦血管壁的生物进程被顺利改善，获益将持续存在。

    与既往ACEI或ARB试验^[29]相比，本试验替米沙坦对糖尿病发病率的作用似乎较小。然而之前的研究中糖尿病并非预设终点^[30] ，纳入的研究对象囊括了RAAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）严重亢进的患者，如心力衰竭患者^[31] ，与之对比的是β受体阻断剂或利尿剂^[32-33] ，且许多研究中血糖未被系统地检测，诊断也仅依据临床资料。仅有的一个前瞻性评价此问题的研究（DREAM）^[22]发现，雷米普利预防糖尿病仅有9%的获益，且无显著性意义，这与本研究结果一致。

    虽然替米沙坦对不耐受ACEI人群主要终点的作用无统计学意义，对次要终点间差异的解释也需谨慎，但与安慰剂相比，替米沙坦仍能减少HOPE研究的终点事件。而且，ONTARGET试验显示替米沙坦不劣于雷米普利，在PRoFESS试验中亦见事件减少的趋势。联合TRANSCEND和PRoFESS试验结果对此终点的一项预设分析结论是有统计学意义的，尤其在延长治疗时间的情况下（表5）。此外，替米沙坦减少由大血管和微血管事件及因心血管因素入院组成的复合终点事件（亦用于ADVANCE研究），再次展示了其临床益处。这些数据显示在其他标准治疗的基础上，加用替米沙坦能适中地增加获益。基于其耐受性及对心血管事件终点的作用，替米沙坦可作为不耐受ACEI的血管疾病或高危糖尿病患者治疗的候选药物。

Lancet 2008; 372: 1174–83

（徐绍鹏  译）
 

    参考文献 

    1. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med, 2000, 342: 145–53
    2. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet, 2000, 355: 253–59
    3. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet, 2006, 368: 581–88
    4. Bart BA, Ertl G, Held P, et al, for the SPICE Investigators. Contemporary management of patients with left ventricular systolic dysfunction: results from the study of patients intolerant of converting enzyme inhibitors (SPICE) registry. Eur Heart J, 1999, 20: 1182–90
    5. McDowell SE, Coleman JJ, Ferner RE. Systematic review and metaanalysis of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ, 2006, 332: 1177–81
    6. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velasquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med, 2003, 349: 1893–906
    7. ONTARGET Study Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med, 2008, 358: 1547–59
    8. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, et al, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function and intolerant to ACE inhibitors: the CHARM-Alternative Trial. Lancet, 2003, 362: 772–76
    9. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, et al, for the Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol, 2002, 40: 1414–21
    10. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359: 995–1003
    11. Teo K, Yusuf S, Sleight P, et al, for the ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale, design and baseline characteristics of two large, simple randomized trials evaluating telmisartan, ramipril and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J, 2004, 148: 52–61
    12. Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2007, 370: 829–40
    13. Cox DR.J R Stat Soc, 1972, 34: 187–220 Regression models and life-tables.
    14. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, et al. Randomized trial of early telmisartan therapy to prevent recurrent strokes and major vascular events among 20 000 individuals with previous stroke. N Engl J Med, 2008, published online Aug 27. DOI:10.1056/NEJMoa0804593
    15. Yusuf S, Peto R, Lewis J, et al. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis, 1985, 27: 335–71
    16. Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient: II. Analysis and examples. Br J Cancer, 1977, 35: 1–39
    17. Arnold JMO, Yusuf S, Young J, et al. Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study. Circulation, 2003, 107: 1284–309
    18. The Prevention of Events with Angiotensin-Converting-Enzyme (PEACE) Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med, 2004, 351: 2058–68
    19. Fox KM, for the EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet, 2003, 362: 782–88
    20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, 2004, 363: 2022–31
    21. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet, 2001, 358: 1033–41
    22. DREAM Trial Investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med, 2006 355: 1551–62
    23. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. BMJ, 2004, 329: 1248–49
    24. Demers C, McMurray JJ, Swedberg K, et al, for the CHARM Investigators. Impact of candesartan on nonfatal myocardial infarction and cardiovascular death in patients with heart failure. JAMA, 2005, 294: 1794–98
    25. Turnbull F, for the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet, 2003, 362: 1527–35
    26. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 2005, 366: 1267–78
    27. Ford I, Murray H, Packard CJ, et al. Long-term follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. N Engl J Med, 2007, 357: 1477–86
    28. Jong P, Yusuf S, Rousseau MF, et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet, 2003, 361: 1843–48
    29. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet, 2007, 369: 201–07
    30. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, et al, for the HOPE Study Investigators. Ramipril and the development of diabetes. JAMA, 2001, 286: 1882–85
    31. Yusuf S, Ostergren JB, Gerstein HC, et al, for the Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity Program Investigators. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation, 2005, 112: 48–53
    32. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al, for the LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359: 1004–10
    33. ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA, 2000, 283: 1967–75

    文章来源：爱思唯尔