贝特类药物联合他汀对糖尿病患者是否更有益？

    ACCORD降脂研究是第一个比较使用他汀联合贝特类药物或单独他汀调脂治疗对2型糖尿病患者的心血管保护作用疗效的大型临床试验。该研究证实了2型糖尿病患者服用他汀类药物降低LDL，并且降低心血管事件的发生，但加用贝特类药物并不能进一步提高生存率或降低其他主要心血管事件的发生率。ACCORD降脂研究入组标准是那些血糖控制较好但具有高心血管风险的2型糖尿病患者。在这组人群中，降脂治疗无论是使用他汀联合贝特类药物还是他汀加用安慰剂组，其心血管死亡风险，非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率是相同的。这项研究同时暗示具有最低水平HDL-C及最高水平脂肪含量/甘油三酯的患者，可能从联合治疗中获益。来自纽约Henry N. Ginsberg教授说， 2型糖尿病影响了全世界近2亿人的生活，并使心血管疾病的发生率增加了2～4倍。他还强调，ACCORD降脂研究提供给医生们一项关于2型糖尿病患者调脂治疗新的信息。

    联合降脂治疗对2型糖尿病患者的作用

    Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus

    The ACCORD Study Group

    背景与目的：在患有2型糖尿病的心血管事件高危人群，使用他汀、贝特类药物联合治疗是否较单用他汀治疗能更有效地减少心血管事件发生的风险。

    方法与结果：5518例2型糖尿病患者在他汀治疗基础上，随机接受模拟化的非诺贝特或安慰剂治疗。主要观察终点为首发非致死性心梗、非致死性脑卒中或心源性死亡。平均随访周期为4.7年。

    结果显示，非诺贝特治疗组每年主要终点事件发生率为2.2%，安慰剂组为2.4%（HR 0.92；95%CI：0.79～1.08；P=0.32），组间无显著区别。两组间在各次级终点及死亡（死亡率：1.5%vs.1.6%， HR 0.91； 95%CI： 0.75～1.10，P=0.33）亦无显著差异。预设亚组分析显示非诺贝特作用存在性别差异，表现为对男性有益，而对女性可能有害（交互作用：P=0.01）；同时，不同脂质谱对结果亦有一定影响，具有基线高TG及低HDL-C的患者更可能获益（交互作用：P=0.057）。

    结论：与单用他汀相比，非诺贝特与他汀联合治疗并未降低患者心源性死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中的风险。这一研究结果不支持在患有2型糖尿病的心血管事件高危人群常规使用非诺贝特与他汀的联合治疗。

[N Engl J Med，2010，362（17）：1563-1574.]

    贝特类药物对心血管事件作用的系统综述与荟萃分析

    Effects of fibrates on cardiovascular outcomes： a systematic review and meta-analysis

    Jun M，Foote C，Lv JC，et al.

    背景：贝特类药物对心血管事件的影响结论不一，本文通过对相关临床研究进行系统综述及荟萃分析，考察贝特类药物对主要临床事件的影响。

    方法与结果：系统检索Medline、Embase和Cochrane library等电子数据库，纳入1950～2010年3月期间发表的评价贝特类药物对心血管事件影响的前瞻性、随机、安慰剂对照的临床研究。采用随机效应模型，以相对危险度（RR）作为评价事件发生风险的指标。纳入分析的事件包括：主要心血管事件、冠脉事件、脑卒中、心衰、冠状动脉血运重建、全因死亡、心源性死亡、非血管性死亡、猝死、新发蛋白尿及与药物相关的不良事件。

    最终纳入18项研究（共45048例受试者），包括2870例主要心血管事件、4552例冠脉事件和3880例死亡。贝特类药物治疗可降低10% （95% CI：0～18，P=0.048）主要心血管事件风险和13% （95% CI：7～19，P＜0.0001）冠脉事件风险，但对脑卒中无明显改善（-3%，95% CI：-16～9；P=0.69）；对全因死亡（0%，95% CI：-8～7；P=0.92）、心源性死亡（3%，95% CI：-7～12；P=0.59）、猝死（11%，95% CI：-6～26；P=0.19）及非血管性死亡（?10%，95% CI：-21～0.5；P=0.063）亦无显著影响。贝特类药物可降低（14%，95% CI：2～25；P=0.028）蛋白尿发生的风险。同时，尽管贝特类药物通常会升高血清肌酐浓度（1.99，1.46～2.70；P＜0.0001），但并未显著增加药物相关不良事件的发生（17413例受试者，225例事件，RR， 1.21，95% CI：0.91～1.61；P=0.19）。

    结论：贝特类药物降低主要心血管事件风险的作用主要源于对冠脉事件的影响，对于心血管高危人群和混合型血脂紊乱患者可能具有一定的治疗价值。

[Lancet，2010，375（9729）：1875- 1884.]

    非诺贝特治疗的2型糖尿病患者HDL-C、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ与同型半胱氨酸、肌酐的关系研究

    Relationships of HDL Cholesterol， ApoA-I， and ApoA-II With Homocysteine and Creatinine inPatients With Type 2 Diabetes Treated With Fenofibrate

    Taskinen MR，Sullivan DR，Ehnholm C， et al.

    目的：考察非诺贝特治疗对血浆HDL-C、apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ的影响及其与血浆同型关胱氨酸、肌酐水平变化的关系。

    方法与结果：FIELD是一项在澳大利亚、新西兰和芬兰进行的双盲、安慰剂对照的临床研究，该亚组分析纳入FIELD研究中除开始使用他汀类药物或永久停用非诺贝特的所有受试者。受试者被随机分为非诺贝特组（每天服用微粉化非诺贝特200 mg）及相应安慰剂组，随访时间为5年（中位数）。试验过程中测定血浆HDL-C、apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）及肌酐水平。

    结果显示，基线Hcy水平与HDL-C（安慰剂组：P=0.07；非诺贝特组：P＜0.0001）及apoA-Ⅰ呈负相关。非诺贝特组肌酐水平升高和Hcy升高显著相关，同时非诺贝特引起的Hcy水平升高与HDL-C、apoA-Ⅰ的增加呈显著负相关（P＜0.0001），但与apoA-Ⅱ增加呈显著正相关。

    结论：非诺贝特引起的Hcy升高可能影响其升高HDL-C和 apoA-Ⅰ的功效，进而影响患者在CVD事件的获益，更理想的PPARα拮抗剂应具有更强的升高HDL-C、apoA-Ⅰ的功效而不升高Hcy。

[Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29：950-955.]

    ■安徽医科大学安徽省生物医学研究所秦献辉博士点评：

    在ACCORD研究的强化降脂部分结果公布后，基于其亚组分析的结果，有关降低心血管剩留风险（R3i）的概念引起了广泛的关注和讨论，尤其是Jun M等发表的meta分析为贝特类药物的使用提供了更多的证据。中国人群高TG血症达11.9%，低HDL血症为7.4%，高胆固醇血症为2.9%，因而针对高TG、低HDL的治疗可能对中国人群具有更重要的意义。但目前仍存在一些问题：

    （1）贝特类药物的适宜人群、适宜用法及是否具有类效应；在不同脂质谱的人群，单用贝特、他汀或二者合用获益/风险比的比较；

    （2）贝特类药物使用伴发的肌酐和Hcy升高（FIELD研究中Hcy升高约60%，可能是其对脑卒中无益的原因之一）应如何看待和处理。

    文章来源：中国医学前沿网