改进临床实践的灵丹妙药：临床疗效评估

    随着现代医学的不断发展，新药、新技术和新理念层出不穷，但与之伴随的是临床试验与实践之间鸿沟的加深，临床试验结果在实践中未能得到很好的应用，致使患者健康状况也并未得到显著而应有的改善。应时而生的临床疗效评估研究（outcomes research）架起了临床实践（practice）与决策（policy）制定的桥梁，将患者的经历、喜好和价值融入其中，以期最大限度地改善生存状况及其质量。所以，今年的耶鲁-阜外高峰论坛以“改进临床实践的灵丹妙药：临床疗效评估”为主题开展了深入的交流和讨论。

    临床疗效评估研究的价值理念

    抛开研究细节  回归医学本质

    ——耶鲁大学Harlan Krumholz教授专访

    本报记者  彭贤文

    本报记者就临床疗效评估研究目的和意义、其与转化型研究的关系以及临床指南借鉴与个人临床实践关系等问题采访了临床疗效评估研究的权威——耶鲁大学Harlan Krumholz教授。

    《医师报》：请您谈谈临床疗效评估研究的目的、意义及其主要研究领域？

    Krumholz教授：所谓临床疗效评估研究，即针对改善医疗保健最终结果的实践调查研究。临床疗效评估研究就是抛开研究细节，而仅仅是对于某一特定人群或疾病，评价某种药物或某种治疗策略在研究结束时对临床终点的影响——患者的生存率是否有所改善，临床事件是否有所减少，他们的生活质量是否得到显著提高……这才是真正回归了医学的本质。从此，我们真正关注的不再是已经做了多少研究，而是我们究竟改善了多少人的预后，因为医学的真正目标就是最终改善患者的健康状况。临床疗效评估研究将患者和大众的经历纳入最后的医疗决策中，最终实现此目的。

    总之，临床疗效评估研究必然是一个多学科融合的交叉领域，它融入了经济学、心理学、社会学、人类学和管理科学等多门学科，主要研究领域包括临床诊疗决策的公平性、安全性、有效性、及时性、以患者为中心的研究等。

    《医师报》：在当前国际和社会环境下，您认为临床疗效评估的实施和完善可能面临哪些挑战或机遇？未来应如何发展和完善？

    Krumholz教授：随着人口老龄化、科学技术进步以及知识大爆炸等，当代医疗体系面临的挑战日益增多，因此临床疗效评估研究所遇到的问题也逐渐凸显。其中值得一提的是健康信息技术革命使得人们可以获得更多的资源，但与之伴随的是更大的机会和风险。因此，我们需要采用合理的数据分析手段，将获取的数据转变为有用的信息，进而得到正确的推论。

    不难预见，我们即将迈入的未来时代独具特色，对于临床试验所获得的新成果在临床实践中的应用，我们可以采用监测系统进行实时视频研究。

    《医师报》：您认为临床疗效评估研究将对临床指南和医疗决策的制定产生怎样的积极影响？

    Krumholz教授：临床指南虽然是基于临床研究制定的，具有一定的临床适用性，但是它仅告诉我们能够做什么，而没有说明应该怎么做。事实上，临床实践中的患者病情千变万化，面对具体个体实现治疗目标的具体过程以及患者的接受度如何等实际问题并没有在指南的推荐中得到具体体现。造成以上遗憾的关键原因在于我们缺少将已有的证据（包括指南）转化为可以付诸于临床实践的操作过程。

    我的同事Richard Peters教授完成了一项简单而伟大的临床研究，其结果表明心肌梗死早期使用阿司匹林可以使再梗死风险降低20%。然而，美国用了长达5年的时间才实现近半数急性心梗患者常规应用阿司匹林抗血小板治疗。更令人吃惊的是，对于服用阿司匹林的人群按Killip分级进行分组分析，结果发现被公认为危险高且最应该服用阿司匹林的Killip Ⅳ级患者中阿司匹林的使用率仅为30%，而相对低危者的使用率却超过了60%。类似的例子在临床并不罕见，临床疗效评估研究正是要解决这类问题，因为只有将患者的各种实际临床情况纳入医疗决策，才能确保临床医生正确、合理地应用指南。（陈杰）

    危险-治疗悖论很常见

    临床危险评估：简单的方法，不一样的效果

    美国科罗拉多大学丹佛心血管预后研究协会的Frederick Masoudi教授报告了危险-治疗悖论的概念，并分析其产生的原因以及消除这种矛盾的可能作为。在临床诊疗过程中，应整合危险评估方法，根据危险分层指导患者的治疗决策，从而改善疾患人群的整体预后。

    悖论是一种情形，呈现出截然相反的本质。所谓危险-治疗悖论是指尽管高危患者可从治疗中获益最多，但医生们并不能为其提供理想的治疗方案。

    患病人群中个体之间存在危险差异，可根据危险因素的不同而分为低危、中危和高危患者。尽管三者治疗的相对获益近似，但显然高危患者应该能够从治疗中收到更高的绝对获益。然而并非所有的患病人群都接受了合理的治疗，医生常常不能对高危患者提供理想的治疗。高危患者期待最好的治疗，但风险越高，治疗率越低。研究显示，冠状动脉旁路移植术的生存获益和患者危险成正相关，高危和中危患者可以明显获益，而低危患者并不获益。另外，年龄越高和危险因素越多的患者他汀类药物的处方率和抗心衰药物的处方率处方率越低。由此可见，危险-治疗悖论确实存在于心血管疾病的临床实践中。

    Masoudi教授展示了三个情景实例：（1）在理想化的最佳治疗状态下，危险越高，接受治疗的患者数越多，可避免的不良事件发生数量也越多。（2）在随机分组治疗的情况下，低危、中危和高危患者接受治疗的数量相同，整体避免的不良事件数量适中。（3）在危险-治疗悖论模式下，接受治疗的大部分人群是低危患者，而高危患者极少，因此人群整体获益最低。

    为何会出现危险-治疗悖论呢?首先，患者风险越高，相对治疗手段的禁忌证越多，接受治疗的机会随之减少。其次，在诊疗过程中危险评估的方法并不完善，在某些领域甚至缺乏。而且已有的危险评估方法尚未能在临床实践中准确进行。因此，有理由认为，危险的存在和分层并未得到充分的理解，这种人为因素是造成危险-治疗悖论的主要原因。医生应该根据危险分层指导治疗决策，但目前尚未做到。因此ACC/AHA指南IIa级推荐，TIMI、GRACE和PURSIT等危险分层模型可以帮助医生鉴别可疑的急性冠脉综合征患者，根据危险分层进行治疗方案的决策（证据级别：B级）。

    Masoudi教授解释，危险-治疗悖论很常见，是人为造成的，因为医生不能对所有患者施行有循证医学证据的治疗，不能在施治过程中评估危险。当前医疗实践中，医生应该使不同危险的个体都能得到最适宜的治疗，以改善预后结果。（陈杰）

    低血糖增加死亡风险

    常规血糖控制或更有益

    美国中部圣卢克斯心脏研究中心的Mikhail Kosiborod教授报告，急性心肌梗死（AMI）患者院内高血糖的发生十分常见，血糖水平与不良事件相关。目前研究说明“好” 的血糖控制应适可而止，实现理想血糖管理需要更多循证医学证据。

    Kosiborod教授等研究发现，平均血糖水平和院内死亡率呈现“J”型曲线，且非糖尿病患者的血糖水平与死亡率关系更加密切。那么，高血糖仅是不良事件的一个标志，还是不良事件的诱因呢？在生理上，高血糖可造成多种不利影响。血糖升高，胰岛素分泌减少，免疫紊乱，酮体、氧自由基和血小板聚集均增加，引起炎症播散、细胞凋亡和组织损伤等，从而导致住院时间延长，功能丧失甚至死亡。

    既往缺乏大样本、决定性的AMI患者血糖管理试验，已有研究结果差别迥异。评估既往研究所需要的标准包括：（1）血糖控制假说已得到验证。（2）高血糖症随机出现。（3）提前确定血糖控制的目标。（4）干预组与对照组相比，血糖水平明显下降。（5）采用有意义的患者的结果，而并非替代终点。Digami1是唯一在干预中达到较好血糖控制的随机临床试验，并显示更好的血糖控制可以使AMI患者生存获益。Marfella等研究发现，强化血糖控制可显著减少细胞凋亡。

    在危重患者的研究中，Leuven研究显示外科重症监护病房（ICU）中的强化胰岛素治疗可以显著提高患者的院内生存率。而目前最大规模的ICU重症患者研究——NICE-SUGAR 研究提示强化胰岛素治疗的死亡相对危险比为1.14，常规治疗组相对获益明显。美国心脏协会（AHA） 发表声明：急性冠脉综合征（ACS）合并高血糖症患者的院内治疗，无论既往是否有糖尿病病史，当血糖水平超过180 mg/dl时，考虑收入ICU都是合理的 （证据水平B），但治疗的精确目标尚不清晰。AACE/ADA指南推荐，ICU的血糖管理开始目标不高于 180 mg/dl，一旦开始静脉注射胰岛素, 血糖水平需要控制在140 ~ 180 mg/dl ，对于一些经过挑选的病人，110~140 mg/dl相对较低的血糖水平是合适的，但血糖低于110 mg/dl 或者超过180 mg/dl 不被推荐。

    Kosiborod教授解释，美国中部心脏研究中心的经验提示试验设计实践中严重的低血糖发生率<0.7%。而既往观察性研究明确显示，低血糖可显著增加死亡风险。以上AMI血糖管理证据表明，血糖升高是常见的，且与不良预后相关。目前血糖控制能否改善AMI患者预后并没有明确的答案，仍需要大样本量试验证据。但是两方面证据均提示血糖控制较完全忽视血糖更好，当然“好” 的控制应适可而止，激进的血糖控制并没有带来额外的收益，且可能有害。由于很多医生对于血糖管理不熟悉，对低血糖存在强烈的恐惧，临床上过分保守，加之既往随机临床试验相互矛盾的结果和证据基础带来难以取舍困惑，临床工作中缺少经过论证行之有效的、安全的血糖管理方法，成为实现理想血糖管理的桎梏。（陈杰）

    心血管放射暴露:风险和需要之间的权衡

    来自密歇根大学的Brahmajee Nallamothu教授报告，辐射分为电离辐射和非电离辐射，前者携带高度能量并且通过电子转移激发原子（离子）或分子，因而可造成DNA 损伤、细胞死亡、旁观者效应和染色体组不稳定等危害；后者如红外线和微波等，携带能量较低，具有产热效应。

    临床放射暴露的危险人群包括患者和医生。电离辐射的生物学效应有急性和慢性之分。当电离辐射剂量超过100 mSv时，可在数周甚至数小时内产生急性效应，其影响具有确定性，随着剂量的增加，损伤亦增加。而电离辐射的慢性效应则没有安全阈值，其影响不确定，具有随机概率性，随着剂量的增加，损伤的可能性增加，但严重程度并不然，可引发延时躯体效应。延时躯体效应：（1）肿瘤，实体瘤和白血病风险增加，潜伏期可超过10年。（2）退行性效应，心脏疾病、卒中等，常导致生存期缩短。（3）其他，白内障或不孕等。影响辐射损伤程度的元素包括激活、暴露、吸收剂量和致损伤剂量，其中致损伤剂量依组织敏感度的不同而相异。

    流行病学研究证实了电离辐射与恶性肿瘤的相关性。原子弹爆炸幸存者的研究资料显示，在急性暴露的情况下，超过50 mSv的暴露剂量确定将导致恶性肿瘤，超过5 mSv的暴露剂量导致恶性肿瘤的可能性较大。核工业和医学工作者职业暴露的研究资料显示，在慢性长期暴露的情况下，超过100 mSv的暴露剂量确定将导致恶性肿瘤，超过50 mSv 的暴露剂量导致恶性肿瘤的可能性较大。

    心血管介入治疗操作可造成不容忽视的辐射暴露。在美国，平均效应剂量是每三年16.4 mSv。心电生理和冠脉介入医生是职业暴露的高风险者，然而对其进行的辐射防护和安全教育却十分缺乏。在导管室或电生理室，一生的暴露剂量为46 mSv，终生恶性肿瘤风险达5‰。如此严峻和残酷的现实应该引起心内科医生和公众的广泛关注和重视，改进并完善辐射的防护工作。在不同的技术条件下，患者的辐射暴露差别迥异。应用更好的放射造影设备和信息支持工具，以改进成像技术和方法，提高成像质量和效率，最大限度避免不必要的暴露。Raff等研究评估了心脏冠脉CT血管造影相关的辐射剂量，结果发现简化的4级影响质量模式可将有效剂量从21 mSv 减少到 10 mSv，减幅大于50%。

    Nallamothu教授强调，心血管放射成像技术存在危害，但是这些技术是诊疗手段的必须，且应用越来越广泛，我们应该在恰当的时机，以合适的方式应用这些技术，发挥最佳的诊疗作用。（陈杰）

    中国心外科发展极具地区差异性

    近20年来，中国心脏外科领域有了令人瞩目的发展，尤其是2004年至今，卫生部心血管疾病防治研究中心组织全国40余家心脏中心，建立了我国首个多中心心血管外科注册登记系统和随访网络，通过严格规范数据收集和质控体系，搭建起首个范围覆盖全国的心血管疾病外科数据信息化平台。来自阜外心血管病医院郑哲教授与大家分享了中国心血管外科注册登记研究的最新分析数据，为我国心血管病临床结果评价体系的建立提供了重要信息。

    由于医疗改革和经济持续发展，中国开展心脏手术医院及心脏手术数量呈持续增长趋势，从2003到2009年，我国心血管外科手术量增加1倍，每年约15万例患者接受心外科手术。然而，我国整体心外科手术的开展工作极不均衡，影响因素较多。

    为了解我国心外科手术开展情况及治疗结果的差异，阜外心血管病医院胡盛寿教授等开展了CABG注册研究，对中国心血管外科注册登记研究的数据进行深入分析。该研究自2004年开展以来，共纳入3万6千多例冠心病外科和瓣膜外科病例，参与登记的医院由最初31家增至41家，均为我国每年开展CABG手术>50例的医院，华东地区共17家，华北、东北地区共16家，华南地区和华中地区各5家。

    郑教授指出，以往在评估危险因素时常常只从患者层面考虑，但实际上我们还需要考虑当地经济发展状况、医疗资源配备情况、医疗模式和技术力量，需要考虑医疗和患者两个层面。因此该研究统计方法采用等级回归模型，有助于调整这两个层面的影响因素，增强结果的说服力。分析显示，与西方国家相比，我国接受冠状动脉旁路移植手术的患者较为年轻，平均年龄为62.2岁，男性占79%，合并症最见的是高血压，约占64%，糖尿病占31%，心肌梗死占41%；左室射血分数>50%者占85%。从区域分布情况来看，华北、东北地区的入选患者较多，可能与这两地区冠心病发病率较高有关；华东地区的患者年龄相对较大。以总体死亡率2.2%为标准，各地区之间标准化术后死亡率和并发症发生率存在一定的差异。

    导致这种地区差异的原因比较复杂，需要从地区特征经济状况、医疗资源配置、医院管理和诊疗常规、技术质控以及病人的危险因素等多方面原因分析。美国耶鲁大学临床结果评价中心（CORE）是成功进行临床结果评价的典范。他们在全美各地进行了关于β受体阻滞剂使用率的差异以及不同医院急性心肌梗死治疗差距的分析，对美国相关医疗体系的改进起到了重要的推进作用。

    从临床结果评估来寻找差异原因的时候，我们要关注地区间经济、卫生政策和流行病学差异，分析医院文化、医院诊疗常规、医院管理制度差异，针对医生判断、医生手术技术进行质控并管理患者的危险因素。“医改是一个世界性难题。我国也好，美国也罢，都面临着巨大的挑战。”郑教授认为，我国面临心血管疾病沉重负担和医疗资源严重不足难题，我国应建立心血管数据库系统和第三方临床结果评价机构，开展临床疗效评估，尽力提高心外科手术整体水平。这对合理配置医疗资源、提高整体医疗质量具有重要的意义。（朱柳媛）

    文章来源：爱思唯尔