心房颤动分子遗传学研究进展

华中科技大学生命科学与技术学院 华中科技大学CardioX心血管创新研究团队 石立松 凃欣

    心房颤动（AF）在临床上最常见且危害严重，随着现代分子遗传学研究的深入，众多与AF发病相关的基因和染色体位点被发现（见表），这都为AF分子水平的致病机制的阐明提供了丰富的证据和启示，并将为临床上最终控制和治疗AF提供现实可靠的作用靶点。

    心房动作电位复极化异常

    KCNQ1首先被发现其突变能导致一型LQT综合征，其后陈义汉等对1个中国常染色体显性遗传AF家系的研究证实KCNQ1同时也是AF的易感基因。

    随后的研究发现多种其他钾离子通道基因的功能获得型突变都和QT间期正常个体的AF相关，包括KCNE2，KCNJ2，和KCNE5。这些基因的突变会加速心肌复极化的过程，从而导致动作电位时长的缩短。

    KCNA5与SCN5A也被发现为AF的致病基因，但与上述基因不同，这两个基因的突变则会导致稳定失活状态下的超极化改变，从而引起动作电位时长的延长。最近，我们发现了新的AF致病基因SCN3B，其显性负效应突变会引起心房动作电位的明显异常。

    心房内兴奋传导速度不均一

    迄今为止，大量的Cx40蛋白的体细胞突变在AF患者的心房组织中被发现，呈嵌合体状态。间隙连接蛋白基因的突变导致其功能受损，同时由于间隙连接蛋白在心房组织中不均一的镶嵌型分布，这就为AF的发生和维持提供了一定的基础：由于相邻部位兴奋传导速度的差异可能导致折返微波的出现。

    细胞的兴奋性阈值减低

    日本学者Makiyama等在一个常染色体显性遗传的孤立性AF家系中发现了一个新的SCN5A突变M1875T，体外功能分析显示突变的通道在电压依赖性的稳定失活时表现出明显的去极化偏移，这就预示着细胞的兴奋性增强，兴奋所需刺激的阈值减低。

    心房神经体液调节紊乱

    Hodgson-Zingman等通过家系连锁分析发现NPPA基因的移码突变导致了家系内AF的发生。

携带突变基因的个体，其血清中突变多肽的浓度比野生型钠尿肽的浓度升高5~10倍，提示突变的多肽难于降解并且半衰期延长。突变多肽触发AF的机制尚不明确，但是基于离体心脏模型的实验显示突变多肽能导致心房动作电位时长和有效不应期的缩短。

    细胞核膜通透性异常

    2004年Oberti C等使用功能基因组学的方法找到了一个罕见的常染色体隐性遗传的AF伴新生儿猝死致病位点5p13，张贤钦等通过精细定位和测序分析检测到了NUP155基因的一个纯合突变R391H。NUP155杂合型基因敲除小鼠心电图出现类似人的AF波形。此外，NUP155突变影响Hsp70蛋白的出入核转运。

    功能未知的易感位点

    2007年，一项来自冰岛的大规模房颤“病例-对照”全基因组关联分析研究发现，位于4q25区域的一个SNP rs2200733与AF高度关联，该位点与AF的关联在后续的多个研究中都得到了验证。随后的研究显示，位于染色体16q22以及1q21区域的SNP与AF的发病高度关联。尽管目前的全基因组关联研究都尚未给出明确的致病基因和确切的致病机制，但是随着更多研究的进一步开展，势必能分辨出这些与疾病高度关联的位点的生理学作用。

    结语

    尽管单基因遗传的家族型AF研究揭示了大量的疾病发生的基本电生理学机制，但是AF作为一种复杂性疾病，在更多的情况下疾病的发生可能是多种遗传因素和环境因素的共同作用导致的。随着后续深入研究的进行，更多的AF遗传学位点将被这些位点的致病基因的发现和其电生理作用的阐明毋庸置疑地将极大地推进我们对于AF发病机制的认知，并对临床治疗方案的制定具有很强的指导意义。

    文章来源：医师网