拟行有创性治疗的急性冠状动脉综合征患者应用替卡格雷与氯吡格雷的比较（PLATO）：一项随机双盲研究

Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planed invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study

    背 景  鉴于氯吡格雷对血小板抑制的多样性和不可逆性，其在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中应用的最佳剂量与时机备受争议。替卡格雷是一种更强效的可逆性P2Y12受体抑制剂，本文比较了替卡格雷与氯吡格雷对ACS患者的疗效。

    方 法  在18 624例因ACS（有或无ST段抬高）入院的患者中， 13 408例（72.0%）拟行侵入性治疗并入选本项随机化研究。在这项双盲、双模拟研究中，患者按1∶1的比例被随机分配接受替卡格雷加安慰剂（180 mg负荷剂量，随后90 mg，2次/d）或氯吡格雷加安慰剂（300～600 mg负荷剂量或持续使用维持剂量，随后75 mg，1次/d）,疗程6～12个月。所有患者均给予阿司匹林。主要复合终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中。采用意向性治疗分析。本试验在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00391872。

    结 果  6732例患者接受替卡格雷治疗，6676例患者接受氯吡格雷治疗。替卡格雷组发生的主要复合终点事件显著少于氯吡格雷组［569例（360 d事件率为9.0%）vs 668例（10.7%），HR 0.84，95% CI 0.75～0.94；P = 0.0025］。大出血总体事件率［691例（11.6%）vs 689例（11.5%），HR 0.99，95% CI 0.89～1.10；P = 0.8803］或严重出血事件率［198例（3.2%）vs 185例（2.9%），HR 0.91，95% CI 0.74～1.12；P = 0.3785］在两组间无差异。出血事件的定义遵循­“开通闭塞冠状动脉策略的全球性研究（GUSTO）”。

    结 论  对于拟行早期有创性治疗的ACS患者，替卡格雷似乎是一种较氯吡格雷更好的治疗选择。

    基　金  阿斯利康制药公司。

    氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类药物，作为阿司匹林辅助用药被推荐用于预防ACS患者（有或无ST段抬高）发生心肌梗死或支架内血栓形成^[1-4] 。氯吡格雷还是一种前体药物，需经­肝脏转换，因而起效往往延迟，并且在不同个体间血小板抑制水平差异巨大。约1/3的患者对氯吡格雷为低反应，血小板抑制水平不足^[5] 。普拉­格雷是另一种噻吩并吡啶类药物，因与氯吡格雷代谢途径不同，故血小板抑制作用大于氯吡格雷，无任何低反应现象发生^[6] 。在ACS患者行PCI时给予普拉­格雷，则增加的血小板抑制作用进一步降低了心肌梗死和支架内血栓形成的发生风险，但这增加了出血的风险^[7] 。这两种噻吩并吡啶类药物均为不可逆血小板抑制剂，患者需产生新的血小板来重获正常血小板功能。为避免严重出血风险，冠状动脉搭桥术（CABG）或其他手术实施前必须停用以上两药5～7 d。鉴于上述特性，噻吩并吡啶类药物在ACS患者中的早期应用效果差异很大，备受争议^[8] 。

    替卡格雷是一种可逆性P2Y12受体抑制剂，口服并直接起效，与氯吡格雷相比可提供更强、更持续的血小板抑制作用^[9-11] 。在“血小板抑制和患者结局（PLATO）”研究中，受试对象为患有ACS并在入院后尽快开始治疗的大规模患者群，结果表明，替卡格雷对P2Y12受体的长期可逆性抑制作用在预防心血管死亡和总死亡、心肌梗死、支架内血栓形成方面优于氯吡格雷，并且不增加大出血事件的发生率^[12] 。因此，本研究在拟行有创性治疗策略的ACS患者中对替卡格雷与氯吡格雷进行比较。

    方 法

    1.受试者

    研究设计、患者群及结局定义等详细情况已由James及其同事报道[13]。PLATO研究是一项前瞻性、随机化、双盲、事件驱动研究，入选患者因ACS（有或无ST段抬高）入院，症状发生在入院前24 h内。研究在43个国家的862个中心完成。对非ST段抬高型ACS患者而言，入选标准不少于以下标准中的2项：①两个或以上连续导联ST段压低或一过性抬高至少1 mm。②心肌梗死标志物阳性（如肌钙蛋白T或I或者CKMB浓度高于正常上限）。③或存在以下危险因素之一：年龄≥60岁；既往有心肌梗死或CABG史；患有冠心病且至少两支冠状动脉狭窄­≥50%；既往缺血性卒中病史，入院诊断为短暂性脑缺血发作，颈动脉狭窄­≥50%，或曾行脑血管血运重建；糖尿病；外周动脉病；或慢性肾功能不全（肌酐清除率＜60 ml/min）。对ST段抬高型心肌梗死患者而言，入选标准为：两个或以上连续导联ST段持续抬高至少0.1 mv，或新出现的左束支传导阻滞，以及需行直接PCI。

    主要剔除标准是：氯吡格雷禁忌症，随机化前24 h内应用溶栓药物，需口服抗凝药物，急性PCI并发症（索引事件），索引事件之后但首剂研究药物之前行PCI者，心动过缓事件风险增加，同时应用强效CYP3A抑制剂或诱导剂。对所有入选患者，有创性治疗计划需在患者接受交互式随机化分配前由研究人员认定。

    本研究符合《赫尔辛基宣言》道德原­则、《国际(药品注册)协­调会议》规范及《药物临床试验质量管理》规范。本研究方案设计征得每个国家独立伦理委员会同意。患者随机接受治疗前均签署了书面知情同意书。

    2.随机化和设盲

    患者由交互式语音应答系统进行随机化分配，区块大小为4，按1∶1的比例双盲双模拟接受替卡格雷或氯吡格雷。随机化方案由阿斯利康制药公司GRAND系统产生。这一方案的产生与所有权由一个独立的小组控制，该小组不直接参与研究。在双盲阶段，替卡格雷组患者口服替卡格雷负荷剂量180 mg，随后每日2次服用90 mg维持剂量，并服用模拟氯吡格雷的安慰剂。氯吡格雷组患者服用300 mg负荷剂量的氯吡格雷，随后每日1次服用75 mg维持剂量，并服用模拟替卡格雷的安慰剂。在随机化入组前已服用开放标签、负荷剂量氯吡格雷的患者，或者已每日服用氯吡格雷或替卡格雷达5 d及以上的患者，不特别给予设盲的负荷剂量氯吡格雷。随机化入组后超过24 h计划行PCI的患者，于PCI前需加服90 mg设盲的研究药物替卡格雷，其中替卡格雷组给予替卡格雷，氯吡格雷组给予安慰剂；对那些相对随机化入组而言可随时进行PCI的患者，经­研究人员同意，在患者PCI治疗前加服300 mg负荷剂量设盲药物氯吡格雷，其中随机入氯吡格雷组患者给予活性药物氯吡格雷，替卡给雷组则给予安慰剂。

    除非患者不能耐受，所有患者每日均给予阿司匹林75～100 mg。对那些以前未使用过阿司匹林的患者，最好给予负荷剂量阿司匹林325 mg（允许的剂量范围为160～500 mg）。支架植入后，患者需每日服用阿司匹林325 mg达6个月之久。随机化阶段的治疗需持续6～12个月。研究随访首次事件设定在入院后1、3、9、12个月时；治疗结束随访后的1个月进行安全性随访。

    3.研究终点

    主要疗效终点是：血管原­因所致死亡、心肌梗死、卒中复合事件^[12-13] 。次要终点是：全因死亡、心肌梗死或卒中复合事件；血管原­因所致死亡、心肌梗死、卒中、严重再发心肌缺血、再发心肌缺血、短暂性脑缺血发作或其他动脉栓塞事件；主要终点事件的各个组分；全因死亡；支架内血栓形成。血管原­因所致死亡指心血管和脑血管事件相关死亡，或其他尚无证据证明为非血管原­因的任何死亡。心肌梗死定义遵循­普遍通用的定义^[13] 。支架内血栓形成根据医疗记录证实，并与“学术研究协­会标准”^[14]一致。

    主要安全性终点为PLATO研究定义的总体大出血事件，以往已有报道^[12-13] 。独立的中心评审委员会判定所有主要终点和次要终点事件，以及大出血和少量出血事件；该委员会对药物分组情况不清楚。大出血的评判遵循­心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）的定义，使用电子病历报告表格记录，血红蛋白浓度界值≥50 g/L，不需要CABG后过度出血的临床证据。严重出血的定义参考开通闭塞冠状动脉策略的全球性研究（Global Use of Strategies To Open occluded coronary arteries，GUSTO）^[15] ，也由电子病历报告表格的特殊问题确定，定义为致死性脑出血，或伴心脏压塞的致死性心包内出血，或者出血引起的低血容量性休克或严重低血压而需升压支持或外科手术。以上事件由研究人员在特定的出血表格上特别确定。

    4.统计学分析

    本项分析是整个试验中的一个预设的分层研究，主要基于在患者随机化分组前的交互式随机化过程中研究人员的反应，例如就患者而言，医生打算采用有创性治疗策略（先行冠状动脉造影，随后根据冠状动脉的解剖结构行血运重建）还是无创性治疗策略？

    与氯吡格雷负荷剂量相关的结局根据患者随机化前24 h给予的开放标签氯吡格雷的量进行分析，允许分为亚组（即分成氯吡格雷≥600 mg或＜600 mg两亚组）。还可根据患者随机化之前到首剂研究药物24 h后给予氯吡格雷的总量进行比较分析，即随机化前给予开放标签氯吡格雷或作为研究药物（活性药物和安慰剂）。

    采用Cox比例风险模型分析主要和次要终点。对比例风险假设的评估采用随机化治疗的时间-事件模型。全部统计采用意向性治疗分析，使用SAS软件（版本9.2）。P值0.05被认为总体治疗差异显著。

    预计研究人员会指出2/3随机分组患者需行有创性治疗。通过估算，13,500例患者的样本量能以约80%的检验效能检出替卡格雷使复合疗效终点事件的相对发生风险降低15%（靶目标）；对停用研究药物的患者的药物递减效应进行校正后，相对风险应降低13.5%；本项时间-事件分析中复合疗效终点指首次发生的血管原­因所致死亡、心肌梗死或卒中。上述样本量的估值是基于假设本分析与显著性水平为4.97%的主要分析的样本大小相同。与主要的次要终点的分层统计检验一致，这一检验在主要终点事件之后率先进行。

    本试验在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00391872。

    5.研究基金赞助者的角色

    执行委员会学术成员与本项研究资助者代表共同设计PLATO研究，阿斯利康公司参与数据的处理。研究报告的统计学分析由杜克临床研究机构完成，所有作者完全有权得到全部数据。通信作者准备研究报告的初稿以及后续的全部修改稿件，并与所有作者、执行与指导委员会成员、资助者共同分享研究成果。执行委员会独自负责决定论文最后一稿的提交发表。

    结 果

    图1为试验资料。18,624例ST段抬高型或非抬高型ACS患者于2006年10月11日至2008年7月18日入选PLATO研究。13 408例（72.0%）患者在随机化入组时由研究人员指定，按计划接受有创性治疗。两组受试者基线特征平衡良好（表1）。6575例（49.1%）拟行有创性治疗的患者为ST段抬高型心肌梗死，6805例（50.9%）为非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛或其他ACS。12 987例（96.9%）患者于首次入院期间进行了冠状动脉造影检查，检查的中位时间是随机化后0.6 h（IQR 0.1～3.6）（表1）。在首次入院期间，完成PCI者10 298例（76.8%），完成CABG者782例（5.8%）（表1）。非ST段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛患者随机化后至行PCI的中位时间为2.4 h（IQR 0.8～20.1）；ST段抬高型心肌梗死患者为0.5 h（IQR 0.2～1.0），而该类患者随机化后至行CABG的中位时间为6 d（IQR 3～10）。两组间手术时机无显著差异（数据未显示）。

    两组患者应用研究药物的时间为胸痛开始后8.9 h（M，IQR 4.0～18.0），入院后2.4 h（M，IQR 0.8～11.4）。ST段抬高型心肌梗死患者从症状发作到开始应用研究药物的中位时间为4.7 h（IQR 2.9～9.3），非ST段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛患者则为15.3 h（IQR 8.3～21.5）。13 128例（97.9%）服用阿司匹林；12 020例（89.8%）接受注射用抗凝药物，其中8844例（66.1%）使用普通肝素，6318例（47.2%）使用低分子量肝素，253例（1.9%）使用磺达肝素，356例（2.7%）使用比伐卢定；4730例（35.3%）使用了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂；指南推荐应用的其他药物使用率亦较高（表1）。664例（4.8%）患者在首次冠状动脉事件之前正接受氯吡格雷治疗，5914例（44.1%）在入院后随机化分组前接受了氯吡格雷治疗。当患者随机化后使用的研究药物（氯吡格雷或安慰剂）被纳入研究，36例（27.1%）患者被给予的计划的氯吡格雷负荷剂量≥600 mg。氯吡格雷组1433例（21.8%）、替卡格雷组1538例（23.1%）患者过早停用研究药物；停用研究药物后，氯吡格雷组404例（14.6%）、替卡格雷组415例（14.0%）患者转为服用开放标签氯吡格雷。停药原­因如下：不愿意继续服用研究药物（1268，42.7%）、不良事件（871，29.4%）、其他原­因（828，27.9%），上述原­因在两组间无显著差异。患者使用研究药物的中位时间在氯吡格雷组为279 d（IQR 178～365），在替卡格雷组为277 d（IQR 182～365）。

    替卡格雷组主要及次要复合终点事件的发生率低于氯吡格雷组（图2，表2）。替卡格雷组心血管原­因所致死亡及心肌梗死的发生率低于氯吡格雷组，而卒中发生率在两组间无差异（表2，图3）。替卡格雷组总体死亡率显著低于氯吡格雷组（图4，表2）。

    在全部亚组分析中，替卡格雷相比氯吡格雷的主要终点治疗益处在各亚组间相似（图5），无论氯吡格雷负荷剂量如何。

    替卡格雷组明确诊断的支架内血栓形成的发生率降低（表2）。应用药物洗脱支架和裸金属支架的患者间支架内血栓形成发生率的降低程度相似（表2，明确诊断的支架内血栓形成的亚组间交互作用P值为0.78）。行PCI后30 d（图6A）和360 d（图6B）时，替卡格雷组明确诊断的支架内狭窄­的发生率低于氯吡格雷组，包括服用≥600 mg负荷剂量与服用＜600 mg负荷剂量者的比较。总体支架内血栓形成发生率的图形与明确诊断的支架内血栓形成发生率的图形相似（图7A、7B）。

    PLATO研究定义的总体大出血事件、致死性或危及生命的出血或其他大出血事件的发生率在氯吡格雷组与替卡格雷组间无差异（图8，表3）。采用TIMI研究量表中有关出血的指定界值点，两组间总体大出血的发生率亦无差异。两组间总体TIMI大出血或少量出血的发生率相似（表3），而替卡格雷组非CABG相关出血非显著性增加，CABG相关出血非显著性减少（表3）。GUSTO定义的严重出血的总体发生率在两组间无差异（表3）。两组间非CABG相关出血的发生率无差异（表3），但替卡格雷组CABG相关出血的发生风险非显著性降低（图9，表3）。与氯吡格雷组相比，PLATO研究定义的大出血或少量出血的发生率在替卡格雷组非显著性升高（表3）。需输注红细胞或血小板的患者比例在两组间无差异（表3）。

    在进行研究的12个月期间，替卡格雷组呼吸困难的发生较氯吡格雷组更常见［924例（13.9%） vs 527例（8.0%）， P＜0.0001］。然而，替卡格雷组仅51例（0.8%）、氯吡格雷组仅10例（0.2%）患者因该不良事件提前停用研究药物。非心血管原­因所致死亡率在替卡格雷组与氯吡格雷组间无显著差异［31例（0.5%）vs 42例（0.6%），P=0.1979］。

    讨 论

    替卡格雷组患者中心血管死亡及总体死亡、心肌梗死和支架内血栓形成的发生显著减少，且不增加大出血风险。临床事件及支架内血栓形成相关的治疗获益与患者是否服用标准或较高负荷剂量氯吡格雷一致，这一点在行有创性治疗的患者中得到肯定^[1,3,16] 。因而，应用替卡格雷具有重要益处，对ACS患者的早期有创性治疗和长期治疗均有改善作用。

    尽管目前指南推荐氯吡格雷应及早用于ACS患者，但其在冠状动脉造影前的应用有很大不同。如果在患者治疗过程中未及早给予氯吡格雷，则发生早期缺血事件的风险增加，且对行PCI的患者而言无预先抗血小板治疗的益处^[17] ，因为即便是600 mg负荷剂量的氯吡格雷，达到最大血小板抑制作用也需要2～4 h^[11] 。服用替卡格雷180 mg负荷剂量30 min内对患者血小板聚集的抑制作用几乎等同于服用氯吡格雷600 mg负荷剂量8 h后达到的水平^[11] 。

    口服可逆性P2Y12受体抑制剂具有快速起效及2～3 d内抗血小板作用消失的特点^[11] ，其出现使临床医师对所有类型ACS患者的处理具有更大的灵活性。本研究的分析结果表明，使用这一类抑制剂可改善临床结局，降低死亡、心肌梗死及支架内血栓形成的发生风险，且不增加出血风险。这些结果还表明，与氯吡格雷相对于安慰剂的获益相比^[18-20] ，使用替卡格雷可获得额外的抗缺血事件保护作用。替卡格雷相关获益可在更广泛的ACS人群中获得，包括那些在研究开始时已应用氯吡格雷的患者。替卡格雷治疗优于手术时给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷。这些负荷剂量是OASIS7-CURRENT研究中氯吡格雷剂量递增方案的一部分^[21] 。

    与氯吡格雷组相比，替卡格雷组的全因死亡率降低，尤其是在行早期有创性治疗且使用指南推荐药物频率较高的患者中，包括在许多病例中给予了较高负荷剂量氯吡格雷。替卡格雷强效抑制P2Y12受体，使心肌梗死和支架内血栓形成的发生减少，这与TRITOR-TIMI 38研究中普拉­格雷的疗效一致[7]。然而，与普拉­格雷或较高剂量氯吡格雷形成对照，当用于有创性治疗患者1年以上时，替卡格雷与氯吡格雷相比使死亡率降低了20%（绝对降低1.1%），在整体研究中结果亦如此^[12] 。值得注意的是，死亡率曲线显示在此期间始终分离，而在行有创性治疗的患者中，可以预期治疗获益在ACS后的前几个月可能更大。

    在ST段抬高型心肌梗死患者的治疗中，替卡格雷相较氯吡格雷的这一降低死亡率的获益在程度上与其他药物的主要优势相似，如链激酶或阿司匹林（与安慰剂比较）^[22] 、组织型纤溶酶原­激活剂（与链激酶比较）^[15] 、直接PCI（与组织型纤溶酶原­激活剂比较）^[23] 。在非ST段抬高型ACS患者中，当既往抗血小板治疗未能通过降低缺血事件改善存活率时，替卡格雷的这一降低死亡率的获益就更加明显。因此，在非ST段抬高型ACS背景下，采用阿司匹林^[22] 、氯吡格雷^[18] 、普拉­格雷^[7] 、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂^[25]的血小板抑制治疗、采用普通肝素或低分子量肝素的抗凝治疗^[26] 、早期有创性治疗^[27]等，对总体死亡率均无任何持续效应。

    替卡格雷降低死亡率的机制并不能从本项统计学分析中获得，但可能与其减少缺血事件而不增加出血事件相关。在不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者中，与应用低分子量肝素相比，磺达肝素可降低晚期死亡率，不减少缺血事件，但出血风险降低^[28] ；在ST段抬高型心肌梗死患者中，比伐卢定与普通肝素相比获得了同样的结果^[29] 。在行有创性治疗的患者中或整个试验中，缺血事件率和总体死亡率同时降低，这不仅显示可逆性血小板抑制剂替卡格雷对ACS患者的治疗效果优于氯吡格雷，并且支持以下观点：缺血事件率降低的同时若不增加出血风险，则可降低死亡率。

    这种死亡率降低作用也可能与这类新药的某个特性相关，因而可能是一种多向性效应的结果^[30-31] 。替卡格雷可阻止红细胞摄取腺苷[32]，这可以解释为什么一些患者会出现心动过缓和呼吸困难。对腺苷摄取的抑制也可以通过降低血压、改善冠状动脉血流、减少再灌注损伤来获得心血管益处^[31] 。

    各试验间出血的定义不一致，在评价出血事件发生率不同时，应考虑到上述差异。因此，不同于OASIS-7试验中的双剂量氯吡格雷以及TRITON-TIMI 38试验中的普拉­格雷，替卡格雷既不增加PLATO研究定义的危及生命的或致死性总体大出血事件，也不增加PLATO研究定义的其他大出血事件（表3）。CABG相关出血是氯吡格雷需慎用的一个主要原­因；普拉­格雷致CABG相关出血程度更为严重，其可使新应用氯吡格雷患者的CABG相关出血增加4.7倍^[7] 。与氯吡格雷相比，替卡格雷所致非CABG相关大出血的风险非显著性增加，CABG相关出血的风险减少。因此，替卡格雷抗血小板作用的可逆性有助于避免与外科手术相关的大出血事件的发生。

    尽管本研究报告是基于整个试验的部分患者群，但研究结果应有统计学可靠性，因为分层是在患者随机化分组之前指定的（如有创性治疗意向）。研究人员设计了主要的次要终点分析，以避免仅代表PCI亚组分析，该亚组会在患者随机化分组后确定^[21,33-351] 。这一队列也是最具临床相关性的患者群，因为它符合目前已是全球临床常规的“临床决策点”的针对人群。与目前得到的普拉­格雷的资料相比，本研究资料也更易于在临床实践中使用，因为对普拉­格雷的研究是在冠状动脉造影前未给予噻吩并吡啶类药物的情况下进行的。本研究结果因而显示，替卡格雷在首发症状时即可安全地开始使用，无须停药，直到冠状动脉解剖结构得以明确。本研究未对替卡格雷与OASIS-7试验中的恰当药物方案进行比较^[21] ，但替卡格雷相对于氯吡格雷的治疗益处随时间推移持续存在；同样，另外给予6 d增加剂量的氯吡格雷也不太可能改变整个试验结果。

    我们估计，应用替卡格雷代替氯吡格雷治疗1000例计划在药物治疗开始时进行有创性治疗的ACS患者1年，将减少11例死亡、13例心肌梗死和6例支架内血栓形成事件，且不增加大出血及输血事件。这些结果也支持以下观点，即对血小板P2Y12受体的抑制作用增加与大出血发生率增加无关时，可使死亡率显著下降。

Lancet 2010; 375: 283-293

（张润峰  译）

    Acknowledgments

    AstraZeneca funded this study.

    TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA (C P Cannon MD); Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, USA (Prof R A Harrington MD, Prof R C Becker MD, D Wojdyla MSc); Uppsala Clinical Research Centre and Department of Medical Sciences, Uppsala, Sweden (S James MD, Prof L Wallentin MD); Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma, Parma, Italy (D Ardissino MD); AstraZeneca, Mölndal, Sweden (H Emanuelsson MD); AstraZeneca, Wilmington, DE, USA (N S Khurmi MD); Århus University Hospital, Århus, Denmark (S Husted MD); Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Germany (Prof H Katus MD); Hungarian Institute of Cardiology, Budapest, Hungary (Prof M Keltai MD); Volvat Medical Centre, Oslo, Norway (F Kontny MD); Lady Davis Carmel Medical Centre, Haifa, Israel (Prof B S Lewis MD); INSERM U-698, Assistance Publique- Hôpitaux de Paris, and Université Paris, Paris, France (Prof P G Steg MD); and University of Sheffield, Sheffi eld, UK (R F Storey MD)

    Correspondence to: Dr Christopher P Cannon, TIMI Study Group, Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115, USA (e-mail: cpcannon@partners.org)

    参考文献
 
    1. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 2002 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-st-elevation myocardial infarction) developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine. J Am Coll Cardiol, 2007, 50: e1–157
    2. Antman EM, Hand M, Armstrong PW, et al. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2008, 51: 210–47
    3. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J, 2007, 28: 1598–660
    4. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2008, 29: 2909–45
    5. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation, 2003, 107: 2908–13
    6. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation, 2007, 116: 2923–32
    7. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2007, 357: 2001–15
    8. Alexander D, Ou FS, Roe MT, et al. Use of and inhospital outcomes after early clopidogrel therapy in patients not undergoing an early invasive strategy for treatment of non-ST-segment elevation myocardial infarction: results from Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association guidelines (CRUSADE). Am Heart J, 2008, 156: 606–12
    9. Storey RF, Husted S, Harrington RA, et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol, 2007, 50: 1852–56
    10. Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J, 2006, 27: 1038–47
    11. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation, 2009, 120: 2577–85
    12. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2009, 361: 1045–57
    13. James S, Akerblom A, Cannon CP, et al. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Am Heart J, 2009, 157: 599–605
    14. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, et al. Clinical end points incoronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation, 2007, 115: 2344–51
    15. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO investigators. N Engl J Med, 1993, 329: 673–82
    16. Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, et al. 2009 focused updates: ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction (updating the 2004 guideline and 2007 focused update) and ACC/AHA/SCAI guidelines on percutaneous coronary intervention (updating the 2005 guideline and 2007 focused update) a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2009, 54: 2205–41
    17. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA, 2005, 294: 1224–32
    18. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001, 345: 494–502
    19. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction withST-segment elevation. N Engl J Med, 2005, 352: 1179–89
    20. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2005, 366: 1607–21
    21. Mehta SR. CURRENT OASIS 7: a 2X2 factorial randomized trial of optimal clopidogrel and aspirin dosing in patients with ACS undergoing an early invasive strategy with intent for PCI. European Society of Cardiology Scientific Sessions; Barcelona, Spain; Aug 30, 2009
    22. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet, 1988, 2: 349–60
    23. Boersma E. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J, 2006, 27: 779–88
    24. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002, 324: 71–86
    25. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet, 2002, 359: 189–98
    26. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, et al. Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet, 2000, 355: 1936–42
    27. Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, et al. Routine vs selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA, 2005, 293: 2908–17
    28. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2006, 354: 1464–76
    29. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2008, 358: 2218–30
    30. Husted S, van Giezen JJ. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y receptor antagonist. Cardiovasc Ther, 2009, 27: 259–74
    31. Van Giezen JJ, Nilsson L, Berntsson P, et al. Ticagrelor binds to human P2Y(12) independently from ADP but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation. J Thromb Haemost, 2009, 7: 1556–65
    32. Björkman J-A, Kirk I, van Giezen JJ. AZD6140 inhibits adenosine uptake into erythrocytes and enhances coronary blood flow after local ischemia or intracoronary adenosine infusion. Circulation, 2007, 116 (suppl II): II–28 (abstr)
    33. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet, 2001, 358: 527–33
    34. Berger PB, Steinhubl S. Clinical implications of percutaneous coronary intervention-clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (PCI-CURE) study: a US perspective. Circulation, 2002, 106: 2284–87
    35. Kleiman NS, Lincoff AM, Flaker GC, et al. Early percutaneous coronary intervention, platelet inhibition with eptifibatide, and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. Circulation, 2000, 101: 751–57

    文章来源：爱思唯尔