替罗非班在急性ST段抬高心肌梗死急诊介入治疗中的应用

任晓楠 徐 立   综述   王乐丰  审校

    众多证据均已证实，对急性冠脉综合征（ACS）行经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者，血小板糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂的应用能有效地减少主要心血管不良事件（包括PCI后的死亡、心肌梗死、靶血管血运重建）^[1] 。其中替罗非班作为一种小分子非肽类的血小板GP Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂，较阿昔单抗具有成本低的优势，且众多的临床研究亦证实其临床获益性，因此也越来越受到关注。替罗非班通过阻止纤维蛋白原与血小板GPⅡb／Ⅲa受体结合，从而阻断血小板的交联和血小板的聚集，静脉持续点滴替罗非班I h后血浆浓度达稳定状态，且血浆浓度与药物剂量呈正相关，其半衰期约为2 h，停药后4 h内50%的血小板功能即可恢复。故需持续静滴以维持临床疗效。现就其在急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）急诊PCI中的新进展作一综述。

    1、替罗非班在STEMI急诊PCl中的应用现状

    目前AHA／ACC指南和ESC指南均指出替罗非班在非（N）STEACS中的应用属于I类推荐，而在STEMI-PCI中则分别为Ⅱa、Ⅱb类^[2] 。PRISMPLUS等几项较大规模的关于替罗非班在ACS应用中的研究^[3-5] ，研究结果均提示应用替罗非班的临床获益性，但这三大研究主要是针对NSTEACS。而在STEMI急诊PCI术中应用替罗非班的研究均为小规模的初步临床应用结果和回顾性分析^[6,7] ，部分研究还采用了血流、心电图ST段回落程度等替代终点，而不是真正反映临床效果的心血管事件作为研究终点，缺乏大规模临床试验研究。

    REST0RE研究^[5]是一项替罗非班在冠心病介入治疗中应用的大规模临床试验，在试验的应用剂量下，临床获益性较为明显，因此，依据上述试验指南推荐替罗非班在ACS（UA／NSTEM1／STEMI）的PCI的应用剂量为：替罗非班负荷量10µg／kg 3 min以上静脉推注；维持量0.15 µg•kg^-1•min^-1静脉滴注36 h。然而，有研究表明，应用上述标准剂量的替罗非班，早期并不能获得与阿昔单抗相似的血小板抑制作用。COMPARE研究[8]比较了ACS行PCI患者应用标准剂量的阿昔单抗、依替巴肽以及替罗非班PRISM-PLUS剂量组和替罗非班RESTORE剂量组对血小板聚集功能的抑制程度，结果显示，应用15 min和30 min后，替罗非班RESTORE剂量组的ADP诱导的血小板聚集抑制率均明显低于阿昔单抗组（P＜0.05）。TARGET研究 亦比较了标准剂量组替罗非班和阿昔单抗对血小板的抑制程度，结果显示，20µmol的ADP诱导的血小板聚集的抑制率在替罗非班组为60%～66%，而阿昔单抗组为90%～95%，（P＜0.05），且30 d的复合终点事件（死亡、再梗死、靶血管血运重建）阿昔单抗组明显低于标准剂量的替罗非班组。

    一些实验室的研究^[10,11]（采用比浊法测血小板聚集率）亦指出当前替罗非班的应用剂量偏低。由于缺乏大规模的多中心研究和前瞻性的随机临床试验，而部分临床报道还表明急性STEMI患者应用替罗非班并不能进一步提高急诊PCI的疗效，因此为了进一步提高替罗非班在STEMI急诊PCI中的作用，临床从替罗非班应用的剂量、时机及给药途径上有了更新的研究。

    2、替罗非班在STEMI急诊PCI中应用的方式

    2.1 替罗非班更早期的应用

    以往有关替罗非班早期应用（上游治疗）是指ACS患者进入导管室开始介入治疗之前，众多临床研究已经证实早期应用临床获益性更为明显，还有学者探讨更早的应用时机能否进一步提高替罗非班的作用。

    TIGER-PA研究^[12]入选100例接受急诊PCI治疗的AMI患者，其中50例在急诊室开始应用替罗非班，为早期使用组，从注射到PCI的时间为33 min（19～45 min）。其余5O例在导管室应用为晚期组。急诊造影结果显示，早期使用组的干预前血流TIMI 3级比率、TMPG 3级比率和CTFC数分别为32%、32%和（44±20）帧，均明显优于晚期组[分别为10%、6%和（66±23）帧，P均＜0.01]，但是两组术后的TIMI3级比率、TMPG3级比率和CTFC数及CK峰值浓度、30 d 心血管事件发生率均未获得明显差异。

    ON-TIME研究^[13]是有关AMI患者PCI急诊治疗中提前应用血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂的一项大规模的临床试验，一共入选507例AMI的患者，其中251例患者在入院前应用替罗非班，为早期组，256例在导管室应用为晚期组，两组比较，早期组应用替罗非班提早了59 min（11～178 min），研究结果与TIGER-PA 研究相同，两组术后的TIMI 3级比率、TMPG 3级比率和CTFC数及CK峰值浓度、30 d心血管事件发生率均未获得明显差异。然而随后进行的ON-TIME2研究^[14]是当前有关替罗非班在AMI急诊PCI治疗中提前应用的最大规模的临床试验，共入选了984例患者，早期组为在救护车或转诊中心应用替罗非班，晚期组为冠脉造影后应用。两组比较临床主要终点PCI术后1 h心电图ST段的回落，早期组明显低于晚期组（P＜0.01），虽然临床次要终点30 d 心血管事件（死亡，再梗，靶血管重建、卒中）两组比较无明显差异，但无事件生存率早期组高于晚期组且有明显差异（P=0.013），两组比较探索终点PCI术后72～96 h或者18～24h的NT-前B型利钠肽，早期组较晚期组低，差异具有统计学意义（两组分别为891µg／L[424-1671]，1066µg／L [485-2664]，P=0.02），1年的全因性死亡两组比较虽无显著统计学差异，但早期组明显低于晚期组，对于急诊PCI的患者1年的存活率早期组明显高于晚期组，差异有统计学意义（P =0.0O7）。

    Beeres等^[15]认为，提前应用GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂可能通过两方面机制发挥作用：首先，早期应用可能会促使动脉粥样斑块更早更好地趋于稳定；其次，更重要的是，早期应用可以提高术前的血管血流恢复。以往的众多研究表明，急诊PCI术前的梗死相关动脉（IRA）血流情况与术后预后相关，急诊PCI前IRA的前向血流达TIMI 2～3级者可以明显改善预后。

    因此，与常规应用时机比较，更为早期的应用时机如（急救车上、转诊中心的应用），短期随访未明确显示提前应用替罗非班可以减少临床事件发生，但无事件生存率呈现升高趋势，故需要继续扩大样本量，改进试验的设计，并进行长期随访。

    2.2 替罗非班冠脉内应用

    有关阿昔单抗的研究表明，在静脉应用的基础上，增加冠脉内给药，可以显著减少主要心血管事件的发生^[16] 。然而对于STEMI急诊PCI时冠脉内应用替罗非班的研究国外尚未见报道，仅有个案报道，但有关阿昔单抗的研究报道可供我们借鉴，为进一步提高替罗非班的疗效提供了新的思路，值得进一步深入研究。

    目前国内针对替罗非班冠脉内的应用已做了相应的研究，杨新春等^[17]比较了STEMI急诊PCI患者静脉内应用与冠脉内应用替罗非班介入治疗后心肌灌注和临床预后的情况。共人选了60例患者，随机分为静脉组和冠脉组，静脉组在造影前静推替罗非班10µg／kg，继之0.15 µg•kg^-1•min^-1静脉滴注36 h，冠脉组为造影后PCI开始时冠脉内推注，剂量、时间同静脉组。两组比较术后TIMI血流分级，心肌TMP分级、心电图ST段回落、IRA远端末梢栓塞以及治疗后5～7 d的心脏彩色超声射血分数（EF）值、左心室舒张末内径、左心室收缩末内径等方面冠脉组均显著优于静脉组。两组院内主要不良心脏事件（MACE）发生率差异无统计学意义，但是30～90 d随访期间冠脉组总的MACE发生率显著少于静脉组（分别为7.1%对30.8%，P=0.04），差异有统计学意义。且两组在出血并发症、血小板减少症两方面均无统计学差异。栾波等^[18]对急诊介入治疗术中冠脉无复流者给予冠脉内注射替罗非班，并对其疗效进行分析。实验组为冠脉内应用替罗非班，对照组则冠脉内给予硝酸甘油注射。两组比较，用药后20 min，造影结果显示：血流恢复TIMI 2～3级率替罗非班组为88.9%，对照组为43.2%，P=0.05，虽无显著统计学差异，但冠脉内应用替罗非班对冠脉血流有明显改善作用。术后90 min替罗非班组心电图亦有明显改善（P＜0.05），术后1周两组的MACE，替罗非班组亦明显低于对照组。

    上述研究均提示冠脉内应用替罗非班临床获益并且安全，但毕竟是小样本的研究，因此替罗非班冠脉内应用的真实临床疗效及安全性，尚需大规模的临床研究进一步验证。

    2.3 大剂量替罗非班的应用

    Wayne等^[8]和TARGET研究^[9]均得出结论为，当前标准剂量的替罗非班早期对血小板聚集功能的抑制低于阿昔单抗，且30 d的MACEs替罗非班组高于阿昔单抗组。随后Gian等^[7]的研究比较了阿昔单抗、依替巴肽及大剂量（25 µg／kg静推）替罗非班对血小板聚集抑制程度，结果显示10 min和8 h的血小板聚集的抑制率替罗非班组均高于阿昔单抗组（P＜ 0.05）。且三组出血事件及30 d的MACEs无显著差异。Ernst等^[19]对行直接PCI的STEMI应用不同的抗血小板药物对血小板聚集的抑制率的研究，得出的结论为仅大剂量替罗非班组对围手术期血小板聚集的抑制率超过了80%，进一步支持了大剂量替罗非班在PCI患者中应用的可行性。

    Danzi等^[20]比较了在PCI过程中应用阿昔单抗和大剂量替罗非班的临床结果，替罗非班的静推剂量为25µg／kg。大剂量替罗非班组入选了274例，阿昔单抗组入选了280例，两组比较出血事件发生率没有显著差异。两组的MACE发生率亦没有显著差异（两组分别为7.1%和5.8%，P=0.65）。Danzi等^[21]们还比较了AMI行直接PCI的患者应用大剂量替罗非班和阿昔单抗对左心室功能恢复情况，共入选100例AMI患者随机分为大剂量替罗非班组和阿昔单抗组，分别对两组PCI前后梗死相关血管血流的TIMI 3级率、TMPG 3级比率和CTFC数（校正的TIMI记帧数），及30 d的左心室功能恢复做比较，结果发现两组上述指标均无显著统计学差异。作者认为，较大剂量替罗非班可以获得与阿昔单抗相似的临床效果，而不增加严重出血并发症的发生率。

    Bilsel等^[22]则直接比较了大剂量替罗非班和常规剂量替罗非班在STEMI急诊PCI中的作用，其中大剂量采用静推替罗非班25 µg／kg，常规剂量为静推10µg／kg，两组比较大剂量组的术前TIMI 3级血流率高于常规剂量组（分别为24%和8%，P=0.029），但两组术后的TIMI血流、CTFC数和ST段回落的程度，LVEF均无差异。大剂量组的再梗发生率有低于常规剂量组的趋势（两组分别为2%和8%，P＞0.05），且大剂量组用药后10 min的血小板功能抑制较常规组明显。以及ON-TIMI2研究 进一步验证了大剂量替罗非班早期应用临床具有一定获益性。

    2009年最新公布的有关小分子GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂同阿昔单抗在STEMI行PCI患者中的对比研究的两大临床荟萃分析，结果均显示对于STEMI行PCI患者小分子GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂作用等同于阿昔单抗。De Luca等^[23]对六项随机试验^{[6,18,21,24-26]}进行临床荟萃分析，共人选了2197例STEMI行PCI的患者，其中五项试验是替罗非班同阿昔单抗的对比，一项是依替巴肽与阿昔单抗的对比。替罗非班的应用剂量均为大剂量25µg／kg静推。结果显示：小分子GPⅡb／Ⅲa受体拈抗剂与阿昔单抗组相比30d死亡率（分别为2.0%对2.2%，P=0.66），再梗死率（分别为1.2%对1.2%，P=0.88）、术后血流TIMI 3级率（分别为89.1%对89.8%，P=0.72）、主要出血事件发生率（1.9%对1.3%，P=0.27）均无统计学差异。Gurm 等^[27]亦对五项随机试验^[6,21,24-26]进行了临床荟萃分析，其中替罗非班组的剂量亦均为大剂量25µg／kg静推，两组30 d的死亡率、再梗死率及主要出血事件发生率均无统计学差异，且随访8个月的死亡率（两组分别为3.9%对4.0%，P=0.43）、再梗死率（4.8%对4.6%，P=0.86）亦无统计学差异。两大临床荟萃分析的结果，进一步证实大剂量替罗非班在临床的应用价值等同于阿昔单抗，且不增加出血风险，同时具有节约医疗成本的优势。

    3、安全性

    GPⅡb／Ⅲa受体阻断剂具有高度抗血小板聚集的作用，其最主要的不良反应是出血并发症，对于早期常规剂量替罗非班应用的安全性问题，众多的临床试验均已证实，其临床出血事件的发生率及血小板减少的发生率极低，临床应用安全。随着对替罗非班的研究，改变应用时机、途径及增大剂量的众多研究，也显示了替罗非班应用的安全性，出血事件的发生率及血小板、血色素减少的发生率较常规应用均无增加。

    4、结语

    替罗非班作为小分子非肽类的血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂，较之阿昔单抗具有成本低的优势，且当前有关替罗非班研究的新进展，进一步证实无论增大剂量还是改变应用途径及时机，其临床应用与阿昔单抗相比，安全性和疗效性相当。ACCP-8 PCI抗栓治疗建议：对于将要接受直接PCI的急性STEMI患者，建议在冠脉造影前给予GPⅡb／Ⅲa抑制剂（Ⅱb），其中替罗非班的推荐剂量为25 µg/kg快速静注，继之以0.15 µg•kg^-1•min^-1持续静点24 h 。相信在不久的将来，更早期应用、冠脉内应用、大剂量替罗非班应用的建议将写进ACC／AHA、ESC指南，替罗非班在临床的应用将进一步推广。

    参考文献（略）

    文章来源：《国际心血管病杂志》2010年1月第37卷第1期