房颤卒中治疗——规范华法林应用是关键

北京安贞医院心内科  马长生

    在我国，每年新发卒中患者约200万，每年死于卒中的人数超过150万，卒中存活者600～700万，其中3/4留有不同程度的后遗症。各种原因所致的心脏损害也是引起卒中的主要危险因素，其中心房颤动患者的卒中危险增加5倍。下面就房颤卒中治疗的最新进展进行简要概述。

    历史：房颤抗凝治疗获益之争

    房颤卒中引起的严重并发症远未得到临床医生足够重视，除因许多患者常首诊于急诊科和神经科外，还与卒中患者很少到心内科复诊有关。卒中，尤其是房颤性卒中，10%为致死性，45%患者留有后遗症。文献显示，伴房颤的卒中患者1年的死亡率较不伴房颤者约高50%，而且伴房颤的卒中患者在急性期、3个月、6个月、12个月的致残率也均高于后者。

    1989～1992年，AFASAK、BAATAF和CAFA等多项大型随机对照研究结果相继公布。尽管这些研究入组患者的例数不一（300～500例），但Meta分析结果显示，与非抗凝组比较，华法林能使卒中减少62%，使血栓减少67%。因此1993年，美国胸科医师协会（ACCP）发布指南要求，卒中高危患者（如房颤）必须接受华法林治疗。2006年，《新英格兰医学杂志》公布了ACTIVE-W试验结果。该试验入选了超过6500例至少伴有另外一项卒中危险因素的房颤患者，结果显示标准抗凝治疗（华法林）获益大于双重抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷），主要终点事件（卒中、心梗、栓塞和血管性死亡）均优于后者，且大出血发生率相同。此后开展的ACTIVE-A试验结果显示，单用阿司匹林组的卒中年发生率虽略高于联合用药组，但大出血发生率更低，说明双重抗血小板药物治疗可能并无绝对优势。根据多项临床试验结果，房颤治疗指南对华法林的规范化应用做出了明确的建议。

    现状：华法林应用的风险－效益较量

    CHADS2计分是一种较为简便卒中危险分层的方法，即近期心衰史（1分）、高血压病史（1分）、≥75岁（1分）、糖尿病（1分）和脑卒中/TIA（2分）。0分患者的卒中发生率为1.9%，而6分患者的卒中发生率高达18.2%。因此CHADS2计分越高，年卒中发生率越高，患者越需要抗凝治疗。但CHADS2计分也存在两面性：Hylek等的研究显示CHADS2为4～6分者，抗凝治疗1年的大出血发生率为23.42%，高龄、高血压和血管脆性均为大出血的危险因素。所以即使在美国、加拿大和英国等发达国家，华法林的应用率也不足40%（分别为38.1%、23.8%和24.1%）。目前华法林虽位列美国处方药物前十位，但也是临床应用最为棘手的药物之一。ATRIA研究显示，在最应接受抗凝治疗的美国患者（55～85岁），华法林的总使用率约为55%。我国部分地区的回顾性调查显示住院患者的华法林使用率为6.6%，全国流行病学调查结果为房颤患者的抗凝治疗率为2%。胡大一教授等的研究显示中国的华法林应用率仅为1.7%。因此，我国有抗凝适应证患者的华法林应用严重不足。

    亚洲人群应用华法林的获益如何？有研究显示亚洲人应用华法林的出血风险较西方人高4倍。近期日本的研究表明INR≥2.7是严重出血的独立危险因素，显著高于西方人群。胡大一教授等对704例房颤患者的观察显示，与阿司匹林相比，华法林的死亡率、缺血性卒中发生率较低，但出血发生率较高（约7%），提示我国患者在INR为2～3时的华法林获益较好。

    2007年《Circulation》发表的一篇文章对高龄患者的华法林应用引发争议。80岁以上患者应用华法林出血发生率为13.1%，80岁以下为4.7%，该研究认为高龄房颤患者应用华法林的出血风险更大。同期评论员文章认为高龄患者应用华法林获益少。而同年发表的BAFTA研究则提示，无论有多少危险因素，华法林获益均优于阿司匹林。相比而言，由于BAFTA研究的证据级别更高，因此ACCP第八版指南推荐：（1）华法林初始剂量为5～10 mg，根据INR调整；（2）首次服用华法林后2～3天查INR；（3）INR值稳定者至少4周查一次。因此，应尽量提高INR的检测频率，每周检测能保证85%的INR处于靶目标范围，而每月检测仅能确保50%。目前，也有学者提出采用基因测定指导用药，但ACCP第八版不推荐这一方式，因为是否使用基因测定不影响INR达标。

    再有，临床医生遇到华法林过量时不必惊恐，可依以下原则进行分层处理：INR＜5且无明显出血时，减量或停服1次；INR为 5～9时，停用华法林1～2次；如出血危险性高，停用1次同时口服1～2.5 mg维生素K1；INR＞9但无明显出血，口服3～5 mg维生素K1，INR可在24～48h内降低，必要时重复；严重出血或INR＞20时，应用10 mg维生素K1，静脉输注新鲜血浆或凝血酶原浓缩物。

    进展：多项研究值得期待

    近年多个新型抗凝药物正在研究中，最为引人关注的是RELY研究，其结果显示，同华法林相比，达比加群酯的（110 mg Bid）更安全，150 mg Bid更有效，但对体型更小、老龄或肾功能受损患者需进一步评价安全性。因此目前建议，合并1项以上危险因素的房颤患者服用达比加群可获益，但对INR控制理想的患者无需换用达比加群酯。2008年，欧盟已批准达比加群酯用于预防膝关节置换术后的静脉血栓栓塞，预计2010年底或2011年可获FDA批准。RELY-ABLE将是RELY试验的延伸，以观察药物的安全性。此外，ROCKET研究（利伐沙班）、ARISTOTLE研究（阿哌沙班）也将给我们带来欣喜。尽管多个药物都有可能在将来取代华法林，但是受经济和政策等各种因素影响，未来5～10年华法林仍将是我国房颤患者抗凝治疗的主要药物。

    关于非药物治疗，左心耳封堵取代药物抗凝治疗也可取得不错的疗效。PROTECT AF研究结果提示Watchman植入成功率为88%，降低卒中相对风险为29%。动物实验表明，经心外膜结扎关闭左心耳疗效也较好。导管消融术在降低卒中率和死亡率方面也优于对照组。

    表  2006年房颤治疗指南关于抗凝治疗的推荐

    文章来源：爱思唯尔