他汀类药物对颈动脉斑块的非调脂作用

李艳敏 邱会卿 王彦永 王铭维

    颈动脉是脑供血的主要通路之一，颈动脉粥样硬化斑块是引起血管狭窄导致缺血性脑血管病的重要危险因素之一。尽管颈动脉粥样硬化斑块本身症状不典型，但目前公认它与脑梗死、冠心病等心脑血管疾病的发病存在密切联系。

    他汀类药物又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是目前世界上首选的最基本调脂药物，由于HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂通过对该酶的特异性竞争抑制，使HMG-CoA不能转变为甲羟戊酸（MVA），从而抑制胆固醇合成，并增强细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体表达，加速血循环中LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒清除，起到降脂作用。但是近来有研究发现除了调脂作用外，他汀类药物还有其他的抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）机制。本文就他汀类药物改善内皮功能，抑制炎性反应，抑制平滑肌的增殖和凋亡，抗血小板，抑制斑块内血管生成等非调脂机制在预防和治疗颈动脉斑块中的作用进行综述。

    1、他汀类药物改善颈动脉内皮功能

    在生理情况下，内皮细胞产生扩血管物质一氧化氮（NO）及相对少量的缩血管物质如内皮素-1（endothelin，ET-1）及血管紧张素-Ⅱ（angiotensin，Ang-Ⅱ）。由内皮一氧化氮合酶（eNOS）介导的NO在调解内皮的内环境稳定功能中起重要作用，包括调节血小板和白细胞的黏附以及血管紧张度的改变^[1] 。NO释放与内皮的抗动脉粥样硬化作用密切相关，并且NO介导的血管扩张作用在低密度脂蛋白胆固醇高的患者中受损^[2] 。有研究^[3]显示，在冠状动脉及周围循环血管中，他汀类药物均能有效的改善内皮对血管舒缩作用的调节，推测这可能是No生物有效率提高的结果^[4] 。颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的一部分，并且在解剖结构上，颈动脉与冠状动脉有许多相似特点：两者均为平滑肌动脉，且在动脉粥样硬化的发病机制上一致，因而认为，颈动脉硬化与冠状动脉硬化存在良好的相关性，可以推测他汀类药物同样可提高颈动脉斑块的NO生物有效率。

    另外，他汀类药物能改善eNOS表达的稳定性，使内皮细胞产生的NO增多，并通过增加血清中NO的生物利用度来改善内皮功能。他汀类药物的这些作用，在内皮源性eNOS缺陷型鼠中消失，提示eNOS介导了他汀类药物的血管保护作用。另有研究^[5]表明，阿托伐他汀能够降低内皮损伤大鼠血清丙二醛等产物的含量，增加超氧化物歧化酶的含量，从而抑制内皮增生。因此，表明他汀类药物的这些作用是非胆固醇依赖性的。

    2、他汀类药物对颈动脉斑块的抗炎作用

    动脉粥样硬化是一个复杂的炎症过程，以粥样斑块中出现单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞为特征。一旦单核细胞进入血管壁，即可产生细胞因子，如白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），从而刺激炎性反应链。

    Crisby等^[6]在颈动脉狭窄患者用普伐他汀治疗3个月后行颈动脉内膜斑块切除术，检查切除的斑块发现，斑块中巨噬细胞、胆固醇、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）均显著减少。另外，他汀类药物可以直接降低巨噬细胞CD36的活性，而该细胞是ox-LDL的受体，进而抑制ox-LDL进入巨噬细胞内而形成泡沫细胞^[7] 。其次，当CD40、CD40L高度表达时会激发免疫及炎症的瀑布反应。Schonbeck等[8]发现，ox-LDL可增加体内CD40L和CD40水平，给予他汀类药物（西伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀）能增加循环血液中VLDL残粒和LDL的清除，并抑制LDL的氧化，可明显降低CD40L的血浆水平而抑制血管炎性反应。总之，他汀类药物最终抑制单核巨噬细胞与颈动脉内皮细胞的黏附及对血管壁的浸润，从而抑制血管内皮的炎性反应和减少血管实质的损伤。

    C-反应蛋白（CRP）是一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白，CRP能促进黏附分子的释放，介导单核细胞等炎症细胞始动和加速动脉粥样硬化，并可导致病灶周围慢性血管痉挛，致使斑块不稳定。何超明等^[9]研究显示老年急性脑梗死患者伴有颈动脉斑块组血CRP水平明显高于无颈动脉斑块组，说明老年急性脑梗死有颈动脉斑块患者体内炎性系统激活更为明显。丁颖^[10]应用阿托伐他汀21 d发现其能够显著降低脑梗死患者血清CRP水平。可见，他汀类药物可显著降低血CRP的浓度，说明他汀类药物能抑制颈动脉斑块患者CRP的合成，抑制由CRP诱发的颈动脉斑块的不稳定。

    3、他汀类药物对颈动脉斑块平滑肌细胞增殖及凋亡的影响

    对于不稳定斑块，平滑肌细胞（VSMC）的增生是有益的。VSMC可吸收传导至血管壁的能量，缓减斑块周边的切应力，对斑块的稳定起到保护作用。但对于稳定型斑块或在动脉粥样硬化形成期，VSMC以及其他细胞问质的增生并无益处。这时应该抑制VSMC的增生，延缓动脉粥样硬化的发生。

    他汀类药物能够抑制颈动脉斑块VSMC的增殖。他汀类药耗竭甲基戊酸，减少VSMC增殖所必需的类异戊二烯化蛋白。Sawada等^[11]发现他汀药可下调细胞周期调节蛋白依赖激酶-2（CDK-2）表达，诱导原癌基因p53，上调CDK抑制剂p27 Kipl，使细胞最终停止在G期，从而抑制VSMC增殖。他汀药可减少AngⅡ-1型受体（AT-1）基因表达，抑制Rac-1，从而减少活性氧的产生，而AngⅡ可促进VSMC增生。增殖细胞核抗原（PCNA）是一种相对分子质量为36的细胞核内酸性蛋白质，在促进细胞分裂及增殖中具有重要作用，能较好地反映细胞的增殖活性。辛伐他汀可能通过减少血管平滑肌细胞血管内皮生长因子的表达来抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移。Cucina等^[12]提出血管内皮生长因子（VEGF）通过内皮细胞释放的碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和转化生长因子β1（TGF-β1）的调节间接促进VSMC增殖和迁移。Frick等^[13]研究表明，阿托伐他汀／辛伐他汀和洛伐他汀明显降低人VSMC和微血管内皮细胞的VEGF表达。有研究[14]指出阿托伐他汀抑制VSMC VEGF的表达。因此，推测他汀类药物抑制VSMC的增殖和迁移可能是通过其抑制VEGF的表达起作用的。

    4、他汀类药物对颈动脉斑块患者血小板和凝血的影响

    已知高LDI 患者血液中血小板处于易凝集状态，易发生血栓，发生心脑血管意外的可能性很大。他汀类药物可高效地降低LDL，抑制血小板沉积和凝集，预防心脑血管事件的发生。Amoroso等^[15]认为，他汀类药物减少血管内皮细胞与血小板的相互作用，抑制血栓形成，防止斑块再生长，并间接通过增加内皮一氧化氮的产生和生物利用来抑制血小板的聚集，并且不依赖于血浆胆固醇水平。血管内皮损伤后胶原的暴露，促使血小板的黏附和激活，原本存在于静息血小板细胞质内α颗粒膜上的糖蛋白CD62P和溶酶体膜上的CD63，与血小板质膜结合，成为活化血小板的重要标记物^[16] 。郑淑珍等^[17]研究显示，普伐他汀治疗脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者6个月后，CD62P和CD63的水平均较治疗前明显下降，说明普伐他汀具有抑制血小板活化、减少血小板的黏附和聚集作用。他汀类药物还通过改变血小板膜胆固醇的含量来改变膜的流动性，从而减少血小板的聚集，以及使血小板依赖的血栓素生成正常化，也能减少细胞溶质钙和血小板聚集，降低凝血反应^[18] 。

    他汀类除了抗血小板的作用以外，还通过影响凝血系统发挥着抗血栓形成的功能。一项随机双盲对照试验^[19]提示阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀可明显降低凝血反应。另外，他汀类药物还可以抑制外源性凝血反应。组织因子（TF）是外源性凝血系统的启动因子。研究^[20]显示，他汀类药物可减少人类培养单核细胞／巨噬细胞（氟伐他汀和辛伐他汀）和内皮细胞（辛伐他汀）TF的表达，且表现为剂量相关性。这种作用可被同时孵化的胆固醇合成的中间产物甲羟戊酸所逆转，而胆固醇却无此逆转功能，可见他汀类药物抗凝血作用是独立于降低胆固醇作用外的。

    5、他汀类药物抑制颈动脉斑块内血管的生成

    颈动脉不稳定斑块是产生急性脑血管事件的重要因素。斑块内血管生成及血管内出血是导致斑块进展和破裂的影响因素之一。他汀类药物通过抑制血管内皮生长因子可减少斑块内血管的产生。Wilson等^[21]在用辛伐他汀治疗动脉粥样硬化的猪后，证明辛伐他汀可以抑制心肌血管内皮生长因子的表达，并且独立于他的降血脂作用。高脂血症患者，不管有无确定的动脉粥样硬化，血管内皮生成因子的水平都是升高的。给予氟伐他汀或非诺贝特治疗后，血管内皮生长因子的水平明显降低^[22] 。Undas等^[23]的研究证明在用40 mg辛伐他汀治疗的高胆固醇血症患者中，血管受损部位的血管内皮生长因子、血小板衍生的生长因子、可溶性的CD40配体在明显下降。可以推测他汀类药物通过抑制血管内皮生长因子，减少了颈动脉斑块内血管的生成，降低了易损斑块和急性脑血管事件的发生率。

    总之，随着他汀类药物作为降脂药在临床治疗颈动脉斑块的广泛应用以及广大医务工作者对其非降脂作用及其机理的逐步深入的研究，给了人们许多新的启示，但在临床应用中仍存在许多问题，如：他汀类的特性使临床评估其非调脂作用异常复杂，很难区分他汀类的非调脂与调脂作用。另外，他汀类药物多效性的差异，不同他汀药由于其亲脂性不同可以在体内产生不同影响，故其在临床中应用仍有待进一步探索。随着对他汀药研究的深入，其应用必将更为合理，应用前景更为广阔。

    参考文献（略）

    文章来源：《中国临床医学》2010年4月 第17卷第2期