2009AHA年会临床试验亮点荟萃

马博聪  郭艺芳

    美国心脏协会（AHA）2009年年会于2009年11月14～18日在美国奥兰多举行。与往届年会相同，本届会议期间陆续揭晓的多项临床试验仍然是最受关注的亮点。综观此间报道的诸项研究，关于抗血小板／抗栓治疗的试验占据了较大比重，但其他相关领域的新研究亦有值得关注之处。

    1、CT-STAT研究

    CT-STAT（Coronary Computed Tomography for Systemic Triage of Acute Chest Pain Patients to Treatment，冠状动脉CT筛查急性胸痛患者指导治疗）研究旨在探讨为低危胸痛患者进行CT血管成像能否比标准负荷试验缩短确诊时间并减少诊断费用。共入选701例患者，均为首诊时心电图和心肌酶检查正常、心肌梗死溶栓治疗（Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI）风险评分＜4分的低危胸痛患者。随机分为两组，一组接受冠状动脉CT血管成像评估，另一组接受标准负荷试验评估。主要终点为确诊所需时间和费用，次要终点为6个月时主要不良心血管事件（MACE）发生率。结果显示，冠状动脉CT血管成像组与标准负荷试验组患者需要进行介入性冠状动脉造影者分别为5.1%和4.6%（P=NS），最终确诊为急性冠状动脉综合征者分别为3.2% 和3.0%（P=NS）。应用冠状动脉CT血管成像可使诊断时间缩短54% （P=0.0001），相关费用减少38%（P=0.0001）。两组间6个月时MACE发生率相似（P=0.89）。本研究提示，对于以胸痛症状就诊的低危患者，应用冠状动脉CT检查可以除外82%的严重冠状动脉病变患者。本研究提示该技术可以有效缩短确诊所需时问和降低诊断费用。

    2、ARBITER 6-HALTS研究

    ARBITER 6-HALTS[Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6一HDL and LDL Treatment Strategies，以高密度脂蛋白（HDL）或低密度脂蛋白（LDL）为目标的治疗策略疗效比较的动脉生物学研究]研究旨在探讨冠心病（CHD）患者应用烟酸缓释剂与依折麦布的治疗效果。入选标准：确诊CHD或CHD等危症（糖尿病，10年弗莱明翰危险评分＞20%，或女性钙化积分＞200、男性＞400），均正在接受他汀治疗，且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＜2.6 mmol／L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.42 mmol／L（女性）或＜1.29 mmol／L（男性）。随机分为两组，分别应用烟酸缓释剂（2000 mg／d，n=97）或依折麦布（10 mg／d，n=111）。主要终点为14个月时颈总动脉平均动脉内膜中层厚度（IMT），次要终点为血脂水平变化、MACE（死亡、心肌梗死、血运重建或因急性冠状动脉综合征住院）、因不良反应事件停用研究所需药物、健康相关生活质量。结果显示，两组患者基线状态下各相关指标无显著差异。烟酸组与依折麦布组患者平均颈动脉IMT变化分别为-0.0142 mm与-0.0007 mm（P=0.003），LDL-C变化分别为-0.13 mmol／L与-0.23 mmol／L（P=0.01），HDL-C变化分别为0.1 mmol／L对-0.04 mmol／L（P＜0.001）。烟酸组与依折麦布组MACE发生率分别为1% 与5%（P=0.04）。在因故退出研究的患者中，烟酸组与依折麦布组分别有62%和33% 因药物不良反应事件而退出（P=0.12），治疗依从率分别为88%与95%（P＜0.001）。本研究表明，对于与这一研究受试者临床特征相似的CHD患者，在接受他汀治疗基础卜应用烟酸缓释剂比依折麦布具有更佳的疗效，前者可以更为有效的减小IMT、升高HDL-C、并减少MACE的发生。但烟酸治疗组不良反应发生率较高，治疗依从性较差。

    3、CHAMPION-PLATFORM和CHAMPION-PCI研究

    CHAMPION-PLA TFORM（Cangrelor Versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition，坎格雷洛抑或标准治疗达到最佳血小板抑制作用）研究旨在探讨进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠状动脉综合征患者静脉注射新型抗血小板药物坎格雷洛或安慰剂的疗效。共入选5301例患者，均为年龄≥18岁患有不稳定型心绞痛或非sT
段抬高心肌梗死。随机分为两组，在应用氯吡格雷（PCI术后600 mg）基础上分别予以坎格雷洛静脉注射或安慰剂治疗。主要终点为全因死亡、心肌梗死、或48 h内急诊血运重建所组成的复合终点，次要终点为支架血栓、死亡、心肌梗死或急诊血运重建等。结果显示，坎格雷洛治疗组患者主要终点发生率为7.0%，安慰剂组为8.0%（P=0.17）。在肌钙蛋白未升高的患者中，应用坎格雷洛治疗可减低主要终点事件发生率（4.6%对7.2%，P=0.03）。两组患者全因死亡率0.2% 对0.7%（P=0.02），心肌梗死发生率6.7% 对7.2%（P=0.42），急诊血运重建0.7% 对0.9%（P=0.44），卒中发生率0.3%对0.2%（P=0.57），支架血栓发生率0.2% 对0.6% （P=0.02）。需要输血者分别为0.9% 对0.6% ，穿刺部位＞5 cm血肿发生率4.3%对2.7% （P=0.001），TIMI大出血0.2% 对0.3% （P=0.17）。

    CHAMPION-PCI研究旨在比较准备接受PCI的患者静脉应用坎格雷洛或口服氯吡格雷的疗效。共入选8877例患者，均为计划进行PCI的确诊CHD者（稳定型／不稳定型心绞痛、急性Q波型／非Q波型心肌梗死）。随机分为两组，在PCI术前30 min均予以氯吡格雷600 mg口服，其中一组术前应用坎格雷洛静脉注射。终点事件与CHAMPION-PLATFORM研究相同。结果显示，坎格雷洛治疗组患者主要终点发生率为7.5% ，单用氯吡格雷组为7.1%（P=0.59）。全因死亡率0.2%对0.1% ，心肌梗死7.1%对6.6% ，急诊血运重建0.3%对0.6% ，卒中0.2% 对0.2% 。需要输血者I.1%对I.0%（P=0.68），穿刺部位＞5 cm血肿1.9%对1.7%（P=0.48），TIMI大出血0.4%对0.3%（P=0.39）。

    本研究提示，PCI术前应用坎格雷洛静脉注射并不优于单用氯吡格雷（600 mg口服），两组问疗效与安全性相似。非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者进行PCI治疗时，应用坎格雷洛并不优于安慰剂。使用坎格雷洛不能减少死亡、心肌梗死或48 h内急诊血运重建发生率，但可减少部分次要终点发生率。坎格雷洛组患者穿刺部位血肿发生率较高，两组问需要输血者相似。因本研究未显示坎格雷洛具有明显优势，故提前中止。

    4、PACE研究

    PACE（Pacing to Avoid Cardiac Enlargement，起搏治疗预防心脏增大）研究采用随机化、盲法、平行组设计，旨在比较为左心室功能正常的心动过缓患者进行双心室起搏与右心室起搏的疗效。共人选177例患者，随机纳入双心室起搏组与右心室起搏组。主要终点为12个月时左心室射血分数与左心室收缩末期容积。次要终点包括：因心力衰竭住院、6 min步行距离、生活质量。结果显示，双心室起搏组与右心室起搏组患者左心室射血分数分别为62% 与55% （P＜0.001）。左心室收缩末期容积分别为28 ml与36 ml（P＜0.001）。围术期无死亡病例。因心力衰竭住院分别为6%与7% 。6 rain步行距离分别为380 m与374 m（P=0.81），两组患者生活质量评分相似（P=0.75）。本研究提示，对于因窦房结功能障碍或房室传导阻滞所致缓慢性心律失常、但左心室功能正常者，使用双心室起搏可使患者更多获益。与右心室起搏相比，双心室起搏有助于更为有效的保存左心室功能与构型。两种治疗方法对因心力衰竭住院、6 min步行距离以及生活质量的影响相似。

    5、Record-AF研究

    Record-AF注册研究是一项国际性、观察性、前瞻性的纵向队列研究，旨在评估阵发性或持续性心房颤动（房颤）患者的治疗策略与I临床结局。共入选5604例患者，入选标准为年龄≥18岁、房颤病史＜1年、且适于药物治疗的患者。45%的患者采用了心率控制策略，55%的患者采用节律控制策略。复合主要终点为治疗成功率和MACE发生率。治疗成功定义为能够满意维持窦性心律或控制心率、未发生MACE且无需更改治疗策略。结果显示，节律控制组与心率控制组患者治疗成功率分别为60%与47%，MACE发生率分别为17%与18%。多因素分析显示节律控制组治疗成功的比值比（OR）为1.67（95% CI 1.45～1.91，P＜0.0001）。本研究提示，临床因素[CHD、心力衰竭、年龄＞75岁、卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史]是治疗失败的预测因素。MACE发生率与前述临床因素相关，而与治疗策略无关。

    6、RE-LY研究

    RE-LY（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy，长期抗凝治疗的随机化评估）研究是迄今为止最大规模的针对房颤临床转归的研究，旨在评估房颤患者应用两种剂量的新型口服凝血酶直接抑制剂达比加群的疗效和安全性及其与华法林的比较。共入选18,113例患者，研究前6个月之内均经心电图证实的房颤，且至少存在下述一项危险因素：卒中或TIA病史，左心室射血分数＜40%，入选研究前6个月之内存在NYHA Ⅱ级或以上心力衰竭，年龄≥75岁，或年龄65～74岁伴糖尿病、高血压或CHD。将受试者随机分为3组，分别接受达比加群110 mg、150 mg以及华法林治疗，根据国际标准化比值（INR）值调整华法林剂量（INR目标值2.0～3.0）。一级有效性终点为卒中或体循环血栓，一级安全性终点为大出血。二级终点为所有卒中，体循环血栓以及死亡。结果显示，达比加群110 mg组、150 mg组和华法林组一级有效性终点发生率分别为1.53% 、1.11% 、1.69% 。华法林组的一级安全性终点大出血发生率3.36%／年，高于达比加群110 mg组（2.71%／年，RR 0.80，95%CI 0.69～0.93，P=0.003），但与150 mg组无显著差异（3.11%／年，RR 0.93，95% C1 0.81～1.07，P=0.31）。在二级终点卒中的发生率方面，达比加群150mg组（1.01%／年）显著低于华法林组（1.57%／年，RR 0.64，95% C1 0.51～0.81，P＜0.001），但110 mg组与华法林组无显著差异（1.44%／年，RR 0.92，95%C1 0.74～1.13，P=0.41）。本研究提示，在房颤患者中，应用达比加群（150 mg）的疗效优于华法林，而其出血并发症发生率相似。达比加群剂量为110 mg时，其疗效不劣于华法林，但出血并发症较少发生。本研究有力论证了达比加群的有效性和安全性，为房颤患者的治疗提供了一种新方案。

    7、RE-DEEM研究

    RE-DEEM（Randomised Dabigatran Etexilate Dose Finding Study in Patients With Acute Coronary Syndromes Post Index Event，达比加群预防急性冠状动脉综合征患者心脏事件剂量的探讨）研究旨在比较口服不同剂量的直接凝血酶抑制剂达比加群对急性冠状动脉综合征患者的治疗作用。共人选1878例患者，均为ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后病情稳定的患者。主要终点为严重或轻度出血发生率，次要终点为凝血活性，以及由心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点。将患者分为5组，分别接受达比加群50 mg bid、75 mg bid、110 mg bid、150 mg bid及安慰剂治疗。结果显示，上述各组患者严重不良事件发生率分别为9%、8%、9%、6%及9%；停药率依次为20%、16%、19%、18%和14%。各组患者发生严重出血和具有临床意义的轻度出血发生率依次为3.5%、4.3%、7.8%、7.7%及2.4%，严重出血发生率分别为0.8%、0.3%、2.O%、1.2%和0.5%。心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点发生率分别为4.6%、4.8%、3.0%、3.4%和3.8%。本研究提示，心肌梗死后患者在常规抗血小板治疗基础上加用达比加群治疗具有良好的耐受性。其出血发生率较低且可能具有剂量依赖性。

    8、BARI 2D研究

    BARI 2D （Bypass Angioplasty Revascularizati0n Investigation in Type 2 Diabetes，2型糖尿病患者冠状动脉旁路血运重建术）研究旨在探讨：（1）伴有轻度或稳定型CHD的2型糖尿病患者，应用胰岛素增敏剂抑或胰岛素治疗可否延缓或阻止冠状动脉粥样硬化病变的发展；（2）与药物治疗相比，早期血运重建治疗能否降低上述患者的致死致残率。共入选2368例患者，入选标准：年龄≥25岁，确诊2型糖尿病，冠状动脉造影显示1支或多支适于血运重建的冠状动脉病变（狭窄≥50%）。主要终点为5年时全因死亡率，次要终点为5年时死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。结果显示，血运重建治疗组与药物治疗组主要终点事件发生率分别为11.7%与12.2%（P=0.97），主要不良心脏事件发生率分别为22.8% 与24.1%（P=0.70）；胰岛素增敏剂治疗组与胰岛素治疗组主要终点事件发生率分别为1 1.8%与12.1%（P=0.89），主要不良心脏事件发生率分别为22.3% 与24.6%（P=0.13）。本研究提示，对于伴有糖尿病的稳定型CHD患者，在为期5.3年的随访期间，接受PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG）血运重建的患者并不比单纯药物治疗具有更多优势；应用胰岛素增敏治疗也不比胰岛素治疗具有更多优势。

    9、HEAAL研究

    HEAAL（The Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin Ⅱ Antagonist Losartan，不同剂量氯沙坦对心力衰竭终点事件的影响）研究旨在探讨心力衰竭患者应用大剂量（150 mg／d）与小剂量（50 mg／d）氯沙坦的治疗作用。共人选3846例心力衰竭患者，均符合年龄≥l8岁，左心室射血分数≤40%，且不能耐受血管紧张素抑制剂（ACEI）治疗。平均左心室射血分数33%。主要终点为死亡或因心力衰竭住院，次要终点为死亡或因心力衰竭住院、心力衰竭严重程度的改变。将患者随机分为两组，分别接受大剂量氯沙坦（1927例）与小剂量氯沙坦（1919例）治疗。结果显示150mg氯沙坦组与50 mg氯沙坦组患者主要终点事件发生率分别为11.1／100病人年和12.4／100病人年（P=0.027）。全因死亡率为7.6与8.2（P=0.24），因心力衰竭住院分别为6.0与7.0（P=0.025），因心血管疾病住院分别为11.5与12.9（P=0.023）。150 mg氯沙妇组与50 mg氯沙坦组患者高血钾发生率（每100病人年）分别为2.79与1.87（P=0.0004），低血压发生率为2.92与2.07（P=0.002），肌酐增高发生率7.12和4.73（P＜0.0001），血管性水肿分别为0.08与0（P=0.03）。本研究提示，对于不能耐受ACEI类药物治疗的左心室收缩功能减退的心力衰竭患者，应用大剂量氯沙坦可使患者更多获益。但应用大剂量氯沙坦治疗可以增加不良反应（高血钾、低血压、肾功能异常等）发生率。

    10、ALLHAT试验

    ALLHAT （Antihypenensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial，降压与降脂治疗预防心脏事件试验）研究旨在比较高血压患者应用氨氯地平、赖诺普利或多沙唑嗪与氯噻酮对心血管事件发生率的影响。共入选33,357例患者，入选标准：（1）年龄≥55岁；（2）收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.1333 kPa）和／或舒张压≥90 mm Hg，或正在接受降压药物治疗；（3）至少存在一项其他CHD危险因素（心肌梗死或卒中史、左心室肥厚、2型糖尿病、吸烟、或低高密度脂蛋白血症）。主要终点事件为致死性CHD或非致死性心肌梗死，次要终点为全因死亡率、卒中、严重CHD事件（心力衰竭、冠状动脉血运重建、心绞痛，外周血管疾病）。结果显示，氨氯地平组与氯噻酮组之间主要终点发生率无显著差异（11.3%对11.5%，RR 0.98，P=0.65），次要终点中全因死亡率亦无显著差异（16.8%对17.3%，RR 0.96，P=0.20）。赖诺普利组与氯噻酮组之间主要终点事件发生率无显著差异（11.4%对11.5%，RR 0.99，P=0.81），次要终点中全因死亡率亦无差异（17.2%对17.3%，RR1.00，P=0.90）。赖诺普利组卒中危险性较高（RR1.15，P=0.02），复合心血管事件（心力衰竭、住院或需要治疗的心绞痛、冠状动脉血运重建）发生率亦较高（RR 1.10，P＜0.001）。

    毋庸置疑，本届AHA年会期间所公布的一系列临床试验为心血管的防治注入了大量新理念。虽然这些研究多数以欧美国家人群为基础所完成，但其研究结果对于我国心血管疾病的防治同样具有重要意义，值得我们参考借鉴。

    文章来源：《心血管病学进展》2010年第31卷第1期