急性冠脉综合征新的生化标志物

 中南大学湘雅二医院  王继贵

    动脉粥样硬化是一种弥散的、多系统的慢性炎性疾病，涉及血管、代谢及免疫系统，具有各种局部和全身表现。在全世界，每年死于动脉粥样硬化心血管病的人数约＞1900万^[1] ，其中冠心病（coronary heart disease，CHD）占大多数。送到医院就诊的有胸痛或提示有急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）信号或症状病人的评价是困难的、费时的，有时是很昂贵的。对于检测心肌损伤，即使用新的生化标志物（如肌钙蛋白），虽然改善了检测能力；然而，对于肌钙蛋白值正常的病人，不一定没有发生重要心脏事件的危险。近些年来，对动脉粥样硬化的病理生理学以及涉及在疾病进程中分子的作用有新的认识，因此，发展了一些新的生化标志物。在心血管疾病发展的不同时期释放的某些标志物，对诊断可能是有用的，在预后和危险性分层中似乎特别有价值。本文拟在这方面作一简要概述。

    1、炎症的生化标志物

    炎症是ACS广泛认识的一个关键性组成部分^[2] ：这种病原性的成分导致利用炎性细胞和蛋白质，作为这些综合征病人的预测标志物。已提出几种标志物，包括炎症前细胞因子（即白介素6和白介素-1RA）、肿瘤坏死因子-α、粘附分子（即细胞内粘附分子-1和血管粘附分子-1）及细胞激活标志物。这些新的标志物目前多用于研究工作，由于它们价昂，缺乏标准化，在临床工作中的应用受到一些限制。据报告^[3] ，在缺血性心脏病的病人中，已证实纤维蛋白原是一个可靠的和有价值的危险性标志物，在临床上得到广泛地应用。

    C-反应蛋白（c-reactive protcin CRP）是一种早期急性时相反应剂，在活动性感染或急性炎性过程中则增加，在慢性炎性状况时CRP也出现少量升高，如动脉粥样硬化^[4] 。Ridker等^[5]报告，在没有已知血管病的健康个体中，CRP的基础水平是将来心肌梗死、周围血管病、中风及心血管病死亡危险因素的一个强烈独立的预测指征，研究这个问题的几篇现代论文^[6,7]都指出：在ACS时，CRP同长期预后有关，包括ST-段升高的心肌梗死和不稳定心绞痛。传统的CRP试验对于监测在慢性炎症时的改变不够敏感，因此发展了高敏CRP试验（High-sensitivtyCRP，hs-CRP）^[8] 。用这种hs-CRP试验能够评价0.1～100 mg／L的CRP，hs-CRP水平＜1 mg／L、1～ 3 mg／L 和＞3 mg／L相当于低、中和高危心血管事件^[9] 。

    在心脏病发作和中风时，关于CRP在缺血坏死区加重组织损伤中的作用，最近发表的资料^[10] （在分别经受冠状动脉和脑动脉结扎鼠的动物试验中）证实：CRP结合到暴露于损伤组织中的配体上，然后激活补体，增加心肌梗死和脑梗死的大小；在冠状动脉阻塞之前给鼠注谢人CRP，同时用小分子CRP抑制剂-1，6-双（胆碱磷酸）-己烷[1，6-bis（phosphocholine）-hexane]连续治疗，可减少梗塞大小。合理的设计CRP靶向药，证实抑制CRP可能是有效的治疗策略。

    2、斑块不稳定性的生化标志物

    大多数临床缺血事件来自于叠加于动脉粥样硬化斑块上面纤维帽的破裂^[11] 。病理学研究已确定肇事损害典型地是富集于动脉粥样化中的巨噬细胞含有大量的基质金属蛋白酶和血栓形成材料^[12] 。这些斑块更可能是经受不断地冲刷，随后叠加在其上面的纤维帽破裂，这就暴露循环血液到斑块的凝血酶原核心，导致血栓形成累及管腔和缺血。

    动脉粥样硬化作为一个慢性炎性疾病，提示在粥样化形成中免疫系统起着关键作用。最近研究^[13]证实免疫介质CD40以及它的对应物CD40配体（CD40 ligand，CD40L），在人类动脉粥样硬化损害处过表达，阻断CD40／CD40L的相互作用，不仅减少动脉粥样化的形成和进展，也促进同斑块稳定性有关的损伤结构的改变。CD40L在血浆中也发现可溶性形式，sCD40L。循环sCD40L的生物学活性，大量来自于激活的血小板，在血管内皮细胞中经由分泌细胞因子和化学促活因子，能触发炎症反应。

    在表观健康妇女和稳定性心绞痛的病人中，血浆sCD40L浓度升高，预测将来的心血管事件增加^[14] 。因为在表观健康对象及ACS病人中，血浆CRP或肌钙蛋白水平增加，也预测将来的心血管事件危险性增加，sCD40L单独或同肌钙蛋白或CRP联合检测，可以鉴别ACS病人处于复发重要心脏事件的危险性。Varo等^[15]报告sCD40I 同cTn I联合显著增进危险性分层，而且，sCD40L似乎提供比CRP更好的危险性预测。

    3、内皮功能的生物标志物

    不对称的二甲基精氨酸（Asymmetric dimethylargininc，ADMA），一种最近识别的新的心血管危险因子^[16] ，对一氧化氮（NO）合成酶可能有抑制效应，此酶涉及在NO的合成中，在心血管系统各种调节机制中，它起着关键性的作用，包括血管张力。事实上，NO被认为是内皮依赖的血管扩张作用的重要介质，调节血管结构（抑制平滑肌细胞增殖）以及血管中细胞-细胞间的相互作用（抑制血小板粘附和聚积，抑制肌细胞粘附）。因此，NO涉及在内皮介导的调节血管内环境稳定。L-精氨酸／NO途径功能紊乱是一个共同的机制，藉此，几个心血管危险因素对血管壁介导有害效应。

    最近病理生理研究报告显示，在循环中ADMA水平即便只有很小的变化，也显著改变血管NO的产生、血管张力及全身血管抵抗性。得到的主要数据表明，在心血管危险性增加的有关情况下，循环ADMA浓度则增高^[17] ；在ACS的病人中，其水平显著高于稳定性心绞痛病人；在血液透析的病人中，在一年追踪期间，ADMA水平预测内膜变厚的进展；因多种原因经受ICU 治疗的病人中，ADMA水平处于最高四分位数者与处于最低四分位数者比较，预计其死亡率增加17倍。最近，对进行性周围动脉病的病人一项研究中^[18]发现ADMA水平可预测重要的不利心血管事件：39%的病人ADMA浓度在四分位数第4象限，29%的病人在第3象限，24%的病人在第2象限，26%的病人在第1象限，在追踪一年期间有一次重要的心血管事件。

    根据上述结果及病理生理知识，ADMA是一种竞争性NO合成酶抑制剂，NO是一种重要的抗致粥样化分子，可以这么推测：ADMA水平增加可考虑为危险因素，而不仅仅是血浆标志物。

    4、心肌损伤的生化标志物

    在2000年，欧洲心脏病学协会（ESC）及美国心脏病学学会（ACC）推荐心肌梗死的一个新的界定：缺血症状、ECG 改变同心肌坏死的生化标志物联合，强调用肌钙蛋白，在检测心肌损伤时比其它生物标志物更特异^[19] 。而且，这些蛋白质（cardiac troponin I，cTn I和cardiac troponin T，cTn T）比其它标志物敏感度更高，使能检测少量心肌坏死，用CK和CK-MB则不能检出^[20] 。

    按照这个基本的要求，IFCC推荐cTn试验的质量标准，集中在某些分析特性方面，如抗体特异性、校正、反应的直线性、分析不精密度和干扰以及样本的类型^[21] 。因为当前用于cTn I测定有无数个商品试验，有不同的分析敏感度，可能测定不同的表位和不同的碎片，对各型肌钙蛋白不同反应的特殊试验，应予考虑。

    用蛋白生物芯片微矩阵技术检测心肌损伤，设计了一个“心肌板”，可同时检测肌红蛋白（myoglobin，MYO）、cTn I、CK-MB、碳酸酐酶Ⅲ（carbonic anhydrase Ⅲ，CAⅢ）、糖原磷酸化酶BB（glycogen phosphorylase BB，GPBB）以及心脏脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid-binding protein，H-FABP）。据Mion等^[22]报告，在胸痛发作6h内到医院急诊科就诊的病人中，H-FABP敏感度为100%，显著高于MYO；准确度（ROC曲线下面积）为0.998，比传统使用的生化标志物都高很多的唯一的一个标志物。

    临床工作的目标应是防止心肌损伤或坏死，希望能找出一个生化标志物在重要的心脏事件发生之前（如心肌缺血）就能作出鉴别。Bar-Or等^[23]发现在心肌缺血时，血清中缺血修饰白蛋白（Ischemia-Modified Albumin，IMA）升高，产生较低的白蛋白钴结合力，导致发展了一个白蛋白结合钴试验，使能定量测定血清IMA。随后，引起了广泛的重视。最近Bhagavan等^[24]对在医院急诊科就诊的病人进行的一项研究报告，IMA对心肌缺血的敏感度和特异性分别为88%和94%，阳性和阴性预测值分别为92%和91%。然而在缺血病人和有及无心肌梗死的病人之间不能很好地鉴别。Jaffe等^[25]认为下列几个问题限制了IMA在临床工作中的应用：① 阳性IMA对于界定的作用，释放动力学、IMA值和病人后果之间的关联，缺少有关的证据；② 阳性IMA 的治疗牵连尚不清楚；③ 缺少特异性，除心肌缺血外，IMA值增加的其他临床情况不断发现；④ 分析前的关键方面未解决，如不适当的样本处理显著损害试验结果；⑤不同的仪器，结果差别很大。

    综上所述，临床上，利用生化标志物帮助鉴别高危个体，使能作出迅速的诊断，确定预后及决定相应的治疗，逐渐显示出其临床价值。而推广、应用快速、高质量的试验（准确度好、特异性高、可重现、标准化及价格合理），以改善心血管病的诊断和治疗，使易感病人得到最大的受益。

    参考文献（略）

    文章来源：《医学临床研究》2010年1月 第27卷第1期