冠脉内血栓病变药物治疗是根本

文 /  何奔 何清　上海交通大学仁济医院

    30多年来，随着操作技术水平不断提高和导管器械的不断更新，经皮冠状动脉介入术（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）变得更安全、更有效，在全世界范围内广泛开展，挽救了无数冠心病患者的生命。但是在PCI手术取得巨大进步的同时，我们看到挑战依然存在，其中之一就是血栓性病变的处理。冠状动脉内血栓性病变最常见的原因是动脉粥样斑块破裂所致急性血栓形成，即急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS），其次可见于退化的隐静脉桥血管和支架内急性血栓形成。在ACS中ST段抬高心肌梗死（ST segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI）常表现为完全阻断血流的闭塞性血栓，而在非ST段抬高心肌梗死（Non-ST segment myocardial infarction, NSTEMI）中则表现为非闭塞性血栓。目前已应用于临床针对血栓病变的方法主要包括：支架术±远端保护、血栓抽吸和药物治疗。但在临床实践中无论是支架还是抽吸装置都未获得令人满意的效果，而GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）有愈来愈多的循证医学依据证实其在血栓性病变方面有良好疗效。

    1.  对于血栓性病变，器械治疗的不足之处

    冠脉血栓的主要成份是血小板、红细胞和纤维蛋白。新鲜血栓富含血小板和松散的纤维蛋白条索，而陈旧的血栓中以红细胞和纤维蛋白为主。由于血栓病变很松脆，在PCI手术中很容易受外力作用而破碎，造成远端血管管腔大块血栓栓塞或微血管栓塞。绝大多数血栓性病变的患者在PCI手术中都会发生不同程度的血栓栓塞。大约15%STEMI患者造影可见远端血管被斑块和血栓碎片栓塞，尸检发现达80%STEMI患者存在微血管栓塞。微血管栓塞可导致微血管功能障碍，是无复流现象的主要原因。此外，在PCI手术过程中氧自由基产生、心肌细胞钙超载、细胞和间质水肿、血管内皮功能失调也是导致微血管功能障碍的因素。在对STEMI和NSTEMI患者进行PCI手术经常会导致微血管灌注不足，大约1/3的进行直接PCI并“成功”再灌注的患者ST段不能完全回落或仅部分回落。尤其是在合并糖尿病或高龄患者中，约50%的患者尽管心外膜血流恢复正常但却无有效心肌灌注或仅有少量灌注。微血管功能障碍者除了造影时表现为无复流现象外，还与肌钙蛋白升高水平、梗死面积大小、心衰、再发心梗和死亡呈正相关。而对于血栓抽吸和远端保护装置的应用，TAPAS研究显示在STEMI患者中进行血栓抽吸可以提高微血管灌注，从而改善临床预后；但其有效性并未得到其他有关血栓抽吸和远端保护装置的随机研究的支持。

    2.  药物治疗的现状和策略

    冠脉内血栓病变是PCI手术失败及预后不良的独立危险因素。在PTCA时代造影提示有血栓病变时心血管不良事件危险性将增加十倍。尽管支架及ADP受体拮抗剂的广泛应用，然而血栓性病变的不良事件风险仍可能翻倍。可用于抗血栓治疗的药物主要包括GPI、纤溶酶和直接凝血酶抑制剂三类。

    目前临床上使用最广泛的主要是GPI，包括阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班。阿昔单抗可以阻断血小板聚集和新鲜血栓形成，驱散已聚集的血小板，同时也可阻断血小板在血栓表面沉积及阻断血小板介导的凝血酶生成，削弱血小板结构的稳定性，使其更容易溶解。此外，阿昔单抗还有非Ⅱb/Ⅲa受体相关的抗炎效应。而且上述这些特性与给药剂量呈正相关。在PTCA时代， CAPTURE研究中显示术中给予阿昔单抗可以减少PTCA血栓负荷，改善心外膜血流。进入支架时代后，有多个有关ACS患者抗血栓治疗的研究，发现冠脉内直接给予阿昔单抗后可以明显改善心外膜血流，挽救更多心肌，缩小梗死面积，随访发现MACE事件明显减少。其中LEIPZIG研究是迄今为止最大一个随机前瞻研究，入组的STEMI患者分为冠脉内（i.c.）或静脉注射（i.v.）阿昔单抗（0.25mg/kg），随后再静脉维持12h，结果冠脉给药组无论梗死面积、ST段回落还是MACE事件和静脉给药组相比有显著差异。以上这些研究不仅证实了阿昔单抗对血栓病变的显著疗效，同时也告诉我们冠脉给药途径优于静脉给药，虽然到目前为止这种方法已经在全世界导管室内经验性应用，但还没有大规模的随机研究对此进行评估。i.c.给药的局部浓度是i.v.给药的280倍，高浓度有利于药物弥散进入血栓内部，促进心外膜血管和微血管血栓溶解，改善微血管功能，减少再灌注损伤，同时也不会明显增加出血风险。依替巴肽是一种小分子七肽，具有高度选择性，在阻断受体后能迅速分解。目前有关其的临床研究资料并不多，近年发表的两个回顾性研究显示冠脉给予依替巴肽是安全的，并没有出现严重出血、再梗及住院期间死亡等，但其疗效还需要前瞻随机研究观察。而替罗非班有前瞻随机试验显示冠脉给药后再静脉维持36h和静脉注射后维持36h 相比ST段回落、TIMI血流、LVEF、MACE均有显著差异。虽然上述这些证据样本量较少，部分还是回顾性研究，但总体看来其疗效还是非常令人鼓舞的。

    在溶栓剂方面同样有研究提示i.c.给药可以减少局部的血栓负荷，尤其是使用Dispatch灌注导管可以明显抑制血小板沉积和血栓形成。近期的研究来自于Sezer，评估首次经皮冠脉介入后立即冠状动脉内注射低剂量的链激酶进行溶栓对改善心肌微灌注的效果。共41例接受首次冠脉介入的患者随机接受冠脉内注射链激酶 250KU或者不给予该疗法，2天后重复心导管操作。结果证实首次经皮冠脉介入2天后给药组所有微血管灌注功能包括冠脉血流量储备、微血管阻力指数、侧枝循环血流指数、收缩期冠脉楔压、舒张期血流减速时间的测量值均显著优于对照组。随访至6个月接受血管造影术、超声心动图和99TeSPECT检查评估时，两组在左室大小或功能上虽无统计学差异，但给药组稍占优势。

    有关新型凝血酶抑制剂比伐卢定的研究（HORIZONS-AMI）一年随访结果近期公布。HORIZONS-AMI共纳入3602例患者，比伐卢定组（n = 1800）接受静脉弹丸式注射比伐卢定（0.75 mg/kg），随后静脉滴注（每小时1.75 mg/kg）；对照组（n = 1802）接受肝素联合GPI治疗。主要研究终点是严重出血和净不良临床事件[NACE，包括严重出血和MACE（包括死亡、再梗死、因缺血靶血管血运重建、卒中）]。结果显示比伐卢定组净不良临床事件发生率低于对照组，严重出血发生率也较低。两组主要不良心血管事件发生率相似。比伐卢定组的心脏性死亡率以及全因死亡率低于对照组。

    3.  总结

    针对冠状动脉血栓病变进行的再灌注治疗仍是非常大的挑战，如何有效保护微血管功能目前还没有统一、规范的策略。现有的证据和经验告诉我们药物治疗是最安全最有效的干预手段，但一定要在血栓局部给药，同时和器械治疗相结合从而发挥最大效能，改善临床预后。当然还有一些问题值得我们继续研究和思考例如是否多药联合由于单药治疗；给药的时机是PCI前还是之后；优化给药的部位（病变的近端还是远端）等。

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