征战动脉粥样硬化，他汀功不可没

——第15届国际动脉粥样硬化会议报道

中南大学湘雅二医院 赵水平

    坚持以他汀为基础的积极降胆固醇治疗

    人类社会得以良好的运行和持续的发展，都依托着规范化。在临床上，指南的问世就是对疾病防治中的合理规划，是对疾病治疗过程中遇到的关键问题严格的审核、收集相关的循证资料，经过反复论证后得出的。它直接面向从心血管专家到社区卫生员的各级医疗卫生人员，同时也直接面向患者，力求以最简明扼要的语言清晰地传递最关键的信息。随着临床资料的不断累积和更新，指南也需要与时俱进，据美国Smith教授介绍，美国国家心肺和血液研究所（NHLBI）正在组织讨论3项重要指南——《美国胆固醇教育计划成人治疗组报告4》（ATP Ⅳ）、《高血压预防、诊断、评价与治疗联合委员会第8次报告》（JNC 8）和《鉴别、评估和治疗成人超重及肥胖临床指南Ⅱ》（ObesityⅡ），以更好地防治血脂异常、高血压和肥胖。

    虽然各国家和地区的疾病流行和人群特征存在差异，但疾病防治的本质是相同的，这恰好为美国、加拿大、日本、南美洲、欧洲等国家和地区的最新血脂防治指南都强调严格控制LDL-C做了注脚。以Genest教授介绍的加拿大2009年《血脂异常治疗暨心血管疾病预防指南》为例，有动脉粥样硬化、糖尿病或10年心血管死亡风险或非致死性心肌梗死FRS（或RRS）＞20%的个体为心血管疾病（CVD）高危人群。血脂控制的主要目标是将LDL-C降低至＜2.0 mmol/L或较基线水平降低50%。不仅如此，随着对胆固醇特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的认识不断加深，作为首要降脂靶点，将LDL-C目标值不断降至更低，已被临床试验反复证明为防治冠心病（CHD）的有效措施。介绍南美地区指南的Santos教授谈到，如有早发动脉粥样硬化事件家族史或合并代谢综合征时，患者心血管危险级别有所增加，相应地，LDL-C的目标值也要求降得更低。另外，Wood教授在介绍欧洲指南时强调将心血管疾病当做一个整体来对待，而在专业指南和日常临床实践中仍然存在巨大的断层，EUROASPIRE Ⅲ调查显示许多CHD患者都没有达到预防CVD所要求的生活方式改善、危险因子控制和治疗标准（如LDL-C水平）。在不同国家和地区，危险因子的流行情况和心血管保护药物的使用情况也存在很大差异。Kastelein教授指出：“约50%患者的胆固醇都没有达到预期的目标，CHD患者需要更有效的管理。”

    他汀的历史功绩令人瞩目

    来自日本、挪威、英国等国家的Endo、Mabuchi、Pedersen、Shepherd等顶级专家通过回顾他汀的历史，对他汀的发现、发展及临床应用研究作了详尽、生动的展示。

    治疗高胆固醇血症的“青霉素”

    ◆ 他汀之父—Endo教授：他汀诞生

    1971年，在弗莱明发现青霉素的启发下，Endo教授和Kuroda教授开始从真菌中寻找可以抑制胆固醇合成的物质。在两年的时间里，他们检测了6000种不同的真菌，最后于1973年成功分离出一种活性物质，今天我们知道这就是康白丁（compactin），为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶（细胞内胆固醇合成限速酶）强抑制剂，也就是世界上第一种他汀。随即Endo教授等在动物实验及人体中证实了compactin 的降胆固醇作用。

    ◆ 他汀之伯乐——Mabuchi教授：他汀崭露头角

1980年，Mabuchi教授用康白丁治疗了7名杂合子型家族性高胆固醇血症患者，观察到血浆胆固醇显著下降（-22%），并且是LDL-C的明显下降（-29%）。这一结果不仅发表在著名专业期刊《新英格兰医学杂志》上，而且登上了纽约《时代周刊》，康白丁也被誉为“治疗高胆固醇血症的‘青霉素’”。随后，《新英格兰医学杂志》、《Science》杂志等又相继发表了Mabuchi教授及其他学者的研究成果。十余年后，他汀的大型临床试验，如4S、WOSCOPS、CARE、CAPS等纷纷传来捷报，他汀类药物真正走上了治疗血脂异常的舞台。鉴于Endo教授和Mabuchi教授的卓著贡献，他们获得了本次大会的科学成就奖。

    治疗血脂异常的中流砥柱

    ◆ 二级预防的基石——降低心血管疾病再发风险

    挪威Pedersen教授肯定了他汀在CHD二级预防中的地位。十多年来，他汀一直是心血管疾病患者预防新发动脉粥样硬化事件的基石。一些随访时间长达7年甚至更长的大规模临床试验，为他汀疗法的治疗获益提供了强有力的证据。Meta分析显示，应用他汀进行CHD二级预防同时具有早期疗效和长期益处。其疗效与致动脉粥样硬化的脂质和脂蛋白的减少程度成比例。各种形式的动脉粥样硬化疾病，如卒中和外周动脉疾病等的发病都有所减少。

    ◆ 一级预防的生力军——他汀延缓心血管疾病的发展

    WOSCOPS研究、JUPITER研究、AFCAPS研究、MEGA研究等一系列试验显示他汀能延缓心血管疾病的进展，巩固了人们对他汀一级预防作用的认识。Shepherd教授指出，基线高风险并不是他汀发挥心血管疾病一级预防作用的必要条件，无论用药前血管病变的原因或程度如何，不管受试者年若几何，他汀都能相应地降低发生CVD的风险。在临床和公共卫生领域，都有足够的理由显示应使用他汀来预防新发心血管疾病。

    划时代意义的他汀类药物

    在现有的6种他汀类药物中，总的来说，他汀类药物具有最翔实和牢固的循证医学证据基础，迄今已完成临床终点研究13项。这些研究的特点可总结为“三广”：

    “病种广”——从横断面看，病种涵盖了多种心血管疾病，包括高血压、糖尿病、冠心病、卒中、急性冠脉综合征等。“受众广”——从纵断面看，纵深覆盖了疾病程度处于中危到极高危的各级患者，涉及了疾病的一级预防和二级预防。“剂量广”——他汀类药物的临床试验所用剂量从10 mg到80 mg，在充分显示其疗效的同时，体现出良好的安全性。

    鉴于他汀类药物临床研究设计科学严谨、受试群体庞大且具有代表性，在安慰剂对照和阳性药物对照试验中均表现出明显优势，他汀类药物的研究结果给临床实践带来了深远的影响。其中，ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE-IT以及SPARCL试验这 6项研究推动了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA相关指南的修订。“划时代意义”绝非溢美之词。

    ◆ ASCOT-LLA研究——他汀类药物用于CHD一级预防的优势凸显

    作为欧洲规模最大的多中心、随机、双盲试验——ASCOT研究的分支之一，ASCOT-LLA研究探讨了他汀类药物在CHD一级预防中的作用，也是一项因优势极其明显而提前终止的试验。平均随访3.3年时，10 mg/d他汀类药物治疗组的主要终点事件（非致死性心肌梗死和致死性CHD）发生率为1.9%，安慰剂组为3.0%，显著降低36%（P=0.0005），卒中发生率显著下降27%（P=0.0236）。这一作用与基线总胆固醇水平无关，提示在合并危险因素的血脂水平正常或轻微升高的患者中，尽早开始他汀治疗的可行性。尤其需要指出的是，和既往的流行病学及荟萃分析的预期结果不同，他汀的治疗效果在用药30天后就开始表现出来，并且持续至研究结束。

    ◆ CARDS研究——他汀用于糖尿病患者心血管疾病一级预防的开山之作

    2型糖尿病患者发生CHD和卒中的风险升高2～4倍，强调了心血管事件一级预防的重要性。CARDS研究是一项前瞻性、随机、安慰剂对照试验，以2838例至少合并1项危险因素的2型糖尿病患者为对象，研究10 mg/d他汀类药物对这类人群冠脉事件的一级预防作用。由于他汀类药物治疗组所表现出来的巨大优势，该研究比预期时间提前两年终止。他汀类药物的治疗效果在1年内即开始显现，在用药中位时间3.9年后，主要心血管事件的相对危险下降37%（P= 0.001）；急性冠脉事件降低36%，冠状动脉重建术减少31%，卒中减少48%。在CARDS研究之前，人们对于他汀治疗是否能使糖尿病患者获益充满了怀疑，随着这项开拓性研究结果的公布，所有的质疑都烟消云散。这也有力地推动了ADA指南的更新。2007年ADA指南明确指出：对糖尿病患者，应将LDL-C控制为＜100 mg/dl；而对于年龄＞40岁者， 无论其基线LDL-C水平，均应使用他汀类药物使LDL-C降低30%～40%。在他汀类药物为2型糖尿病患者提供前所未有的心血管保护的客观事实面前，临床对这一人群的关注从是否需要用他汀治疗转变为患病风险是否足够低而使某名患者可不服用他汀。

   ◆ TNT研究——肯定了稳定性CHD患者的强化降脂治疗

    TNT研究是一项随机、双盲平行对照研究，共纳入10 001例确诊为稳定性CHD的患者，随访中位时间4.9年。随机给予他汀类药物10 mg/d或80 mg/d，主要终点为主要血管事件（冠心病死亡，非致死性、非手术相关性心肌梗死，心脏骤停复苏以及致死或非致死性脑卒中）。结果表明，与10 mg组相比，80 mg他汀类药物治疗能进一步降低稳定性CHD患者主要心血管事件的发生率，分别为2.2%和22%，风险比为0.78（95%CI：0.69～0.89； P＜0.001），强化降脂的预后显著优于小剂量他汀治疗。基于TNT和IDEAL研究的结果，2006年AHA/ACC冠状动脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病二级预防指南更新，对于强化降脂地位再次给予了肯定。TNT的后续研究仍在继续进行，陆续公布的TNT老年患者亚组分析和TNT-eGFR研究则再次验证了他汀类药物强化降脂的明确获益。

    ◆ IDEAL研究——强调急性心肌梗死患者的强化降脂治疗

    前瞻性、随机、标签公开的IDEAL研究是一项阳性对照研究，纳入了8888例有急性心肌梗死病史的患者，随访中位时间4.8年。研究比较了、他汀类药物强化降脂治疗（80 mg/d）与辛伐他汀标准治疗（40 mg/d）改善高危患者临床结局的效果。强化治疗能显著减少各类心血管事件的发生率（26.5% vs. 30.8%，P＜0.001）。尽管与标准治疗组相比，强化治疗组在降低主要冠脉事件复合终点和死亡率方面未能表现出显著优势，但结合其他类似研究，IDEAL研究清晰地传递了这样的概念：“要想预防心肌梗死、卒中、冠脉手术及死亡率，降低LDL-C越低越好。”而且IDEAL研究和TNT研究共同肯定了大剂量他汀类药物强化治疗的安全性。依据IDEAL研究、TNT研究及其他相关研究，NCEP成人治疗组对其2004年制定的治疗建议进行了修订。

    ◆ PROVE-IT研究——将他汀治疗正式推上CHD二级预防的舞台

    在MIRACLE研究证实他汀类药物80 mg强化治疗与安慰剂相比能显著减少急性冠脉综合征（ACS）患者早期再发性缺血事件的基础上，PROVE-IT研究将该方案与标准治疗进行了对比，显示与标准治疗相比，他汀类药物强化治疗可显著降低临床事件，使患者在早期和晚期均可明显获益，强调了降脂治疗在CHD二级预防中的重要意义。有学者则因此建议对ACS患者应该从入院开始，连续、长期给予强化他汀类药物治疗。PROVE-IT的后续分析则显示LDL越低，主要终点降低趋势更明显。2007年最新ACC/AHA指南将他汀的适用人群拓展到所有不稳定心绞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者，并明确指出（这些患者）无论其基线LDL-C水平如何，出院前均应开始他汀治疗，推荐LDL-C的治疗目标值为＜100 mg/dl或＜70 mg/dl。而促使指南做出这一更新的最大功臣正是PROVE-IT研究。

    ◆ SPARCL研究——推动他汀用于近期卒中或TIA发作的二级预防

    既往研究显示在卒中或一过性缺血发作（TIA）再发后，患者发生冠脉事件的风险显著升高。作为惟一一项针对卒中/TIA二级预防的前瞻性、随机、双盲试验，SPARCL研究共纳入4731例发病6个月内的卒中和TIA患者，平均随访4.9年，结果显示每天使用80 mg他汀类药物可使再发卒中降低16%。“他汀类药物减少主要冠脉事件或CHD事件风险的效果在卒中或TIA再发前后是相似的”（Henrik Sillesen）。其后续研究分析又进一步解答了与他汀应用于卒中防治及其潜在作用机制的相关疑问，显示对于缺血性卒中的所有亚型，他汀类药物发挥了相同的作用。该研究揭开了卒中二级预防的新序章，使得对卒中患者的管理向前迈进了一大步。在本项研究的基础上，多项指南及共识纷纷更新，确定了在缺血性脑卒中二级预防中他汀类药物的地位。如2008年的新版AHA/ASA卒中/TIA患者卒中预防指南推荐CHD或有症状的动脉粥样硬化疾病患者使用他汀类药物降低胆固醇，LDL-C靶目标值＜100 mg/dl；非常高危患者（如多种心血管危险因素）LDL-C靶目标值＜70 mg/dl。并加强推荐级别，由I类B级升为I类A级；并且基于SPARCL研究结果，认为无冠心病的动脉粥样硬化缺血性卒中患者或TIA患者采用他汀强化降脂能减少卒中和血管事件的发生（I类B级）。

    TNT老年患者亚组试验：强化他汀类药物治疗具有持续心血管保护作用

    许多患者可能发生多次心血管事件，因而仅在出现第一次心血管事件前进行研究必然会遗漏许多有用的临床数据和经济数据，可能无法完全显示强化他汀治疗所获得的总临床益处。TNT研究在老年患者（65岁以上）亚组中的前期分析已经显示，80 mg他汀类药物不仅使老年稳定性CHD患者首发心血管事件相对危险显著降低23%，而且使随后的第二、第三、第四次心血管事件的相对风险分别降低了25%、30%及33%。而本次大会上美国Wenger等公布了该研究的最新资料，结果显示80 mg他汀类药物仍能使第五次心血管事件降低22%。该研究证实在已经发生心血管事件的患者中，80 mg他汀类药物治疗仍然能够显著减少CV事件，为长期大剂量他汀类药物的治疗获益再添实据。

    他汀类药物改善有心肌梗死病史的缺血性脑卒中患者预后

    格鲁吉亚学者Chumburidze及其同事评估了他汀类药物治疗有心肌梗死史的缺血性脑卒中患者的长期疗效。研究显示20 mg/d他汀类药物连续治疗3年，可使血浆总胆固醇、LDL-C、甘油三酯、纤维蛋白原和hsCRP水平显著且持续下降，比例依次为31%、41.6%、25.09%、30.12%和24.1%。并且治疗组的颈动脉内膜中层厚度和阻塞程度分别降低了24.1%和46.1%。患者的神经症状和认知功能较安慰剂治疗组有明显改善。此外，治疗组致死性和非致死性心肌梗死、致死性冠心病的发生降低了38%。总的心血管事件，包括血管成形术的实施（24%）、总冠脉事件（31%）以及致死性和非致死性卒中（29%）的发生均显著减少。提示对于既往有心肌梗死史的缺血性卒中患者，应予以他汀类药物治疗。

    亚洲患者在使用他汀类药物时无需调整剂量

    既往研究发现，他汀的药代动力学存在种族差异，这是否会导致降脂效果以及不良反应易感性也出现差异值得探讨。这种人种差异是否是他汀类药物的共性尚不清楚。美国的Gandelman等研究分析了共23项试验中的321例亚洲患者和591例高加索患者，分析他汀类药物剂量从10～80 mg各水平患者的药代动力学特点，发现亚洲人和高加索人他汀类药物的系统暴露量并无区别，因而从药代动力学角度上讲，亚洲患者无需调整剂量。

    他汀类药物改善胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感度

    日本的Kureishi-Bando等发现他汀类药物通过改善胰岛素抵抗能缓解2型糖尿病患者的肢端缺血性损害。Mitchenko等则发现他汀类药物能够减少代谢综合征患者的脂联素水平，增加胰岛素敏感度，具有额外的多效性作用。 此外，还有大量研究围绕以他汀类药物为基础的联合降脂展开，这也是积极降低LDL-C策略指导下的未来一大发展方向。

    积极降低LDL-C——强化治疗

    大会上，Kastelein教授谈到，试验反复证实用他汀治疗将LDL-C降低25%～35%，能减少心血管事件发生率约1/3。他汀的应用明显降低了动脉粥样硬化相关疾病事件发生风险，但未能彻底去除这一风险。为此，研究者提出假设：用高剂量（强化）他汀治疗进一步降低LDL-C，也能进一步降低CV事件。对4项大型随机对照临床试验结果进行Meta分析，揭示强化他汀治疗较标准治疗能显著减少“冠脉死亡率或心肌梗死”（降低16%，P＜0.0001）。ASAP试验显示家族性高胆固醇血症患者用80 mg他汀类药物强化降血脂治疗后，颈动脉内膜厚度（CIMT）较基线水平有明显减少（P=0.0017）。相反，用传统辛伐他汀（40 mg）治疗的患者，动脉硬化显著进展（P=0.0005）。

    这些结果均显示在LDL-C降低程度与动脉粥样硬化进程之间存在密切的联系，强化他汀治疗可进一步延缓动脉粥样硬化的进展，甚至可使斑块稳定或逆转。LDL-C越低，临床获益越大。按照ACC/ADA，CHD患者或其他动脉粥样硬化疾病患者理想的LDL-C靶目标值应＜70 mg/dl。如Pedersen教授在会上所言，“要想获得最大的治疗获益，就应该选择强效和证据充分的他汀，并使用最大耐受剂量、长期坚持治疗”。

    文章来源：好医生