探索降压疗效的生物学标记

上海交通大学医学院附属瑞金医院 王继光

    目前，大多数高血压指南推荐使用5大类不同作用机制的降压药物，可供选择的制剂多达数十种。尽管如此，降压治疗的达标率始终较低，即便是在欧美国家，也仅为50%左右，我国约25%。

    降压药物疗效存在种族差异

    尽管尚存争议，但大量研究证实，降压药物疗效存在种族差异。普遍认为，白色人种常有较明显的神经内分泌功能失调，交感神经激活，或肾素血管紧张素系统（RAS）激活，进而决定其可能对β受体阻滞剂和肾素系统抑制药物更为敏感。相反，非洲黑色人种和东亚人群可能更多是水盐代谢失调，加之钠盐摄入量常较大，作用于容量的利尿剂和钙拮抗剂则更为有效。

    盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏转归研究（ASCOT）降压作用与种族关系的事后分析对上述观点给予了进一步证明。阿替洛尔单药治疗的降压疗效存在显著种族差异，非洲裔最差，南亚裔最好，欧洲白色人种居中，非洲裔与南亚裔间收缩压下降幅度相差达5 mmHg；相反，氨氯地平单药治疗在3个种族间无显著差别。在阿替洛尔基础上加用苄氟噻嗪进行联合治疗，3个种族间无显著差别；但在氨氯地平基础上加用培哚普利联合治疗，差别则非常显著，结果与阿替洛尔单药治疗相似，非洲裔最差，南亚裔最好，欧洲白色人种居中，非洲裔与南亚裔间收缩压下降幅度相差达7 mmHg。

    近期，我们在东亚人群中进行荟萃分析时亦发现，与β受体阻滞剂和肾素系统抑制药物相比，钙拮抗剂对东亚人群降压作用较强，使用相似的常规治疗剂量，24小时动态血压平均相差5/2 mmHg左右。

    遗传与环境因素相互作用影响降压药物疗效

    降压药物在不同种族间疗效的差异可能与遗传因素有关，但生活方式的影响亦不容忽视。

    几个研究较多的、可能和血压调节有关的基因变异等位基因频率有显著的种族差异。血管紧张素转换酶基因存在一个插入/缺失变异，当携带缺失等位基因时，酶表达显著增加。欧洲人群缺失等位基因的频率显著高于东亚人群，提示欧洲人群的RAS活性很可能高于亚洲人群。α-内收蛋白基因存在甘氨酸到色氨酸变异，携带色氨酸者更可能出现水盐代谢紊乱，导致血压升高。该变异的频率亦存在显著种族差异，东亚人群中色氨酸频率显著高于欧洲人群。

    生活方式也会显著影响降压药物的疗效，在特定遗传背景下，其作用还会更加明显。近年来，欧美国家积极调整盐的摄入量，大幅度降低钠盐摄入，增加钾盐摄入。相反，东亚地区和欧美国家的非洲裔做的很不够，钠盐摄入量仍很大，钾的摄入量仍很低。当钠盐的摄入量较大时，会使血压上升速度加快、上升幅度加大，机体会代偿性地抑制RAS，特别是抑制肾素释放，进行相应检查时，患者更多表现为所谓低肾素容量型高血压，对利尿剂和钙拮抗剂更敏感，对β受体阻滞剂和肾素系统抑制药物则不敏感。

    探索降压疗效的生物学标记

    目前降压药物的选择仍缺乏客观依据，特别是生物学依据。20余年前，拉勒夫（Laragh）即已提出可能影响降压疗效的肾素（R）/容量（V）分类学说，认为高血压患者大致可分为两类，一类以RAS激活为主，β受体阻滞剂和肾素系统抑制药物降压作用较强；另一类以容量增加为主，利尿剂和钙拮抗剂降压作用较强。一些学者长期致力于相关研究，积极发展了更简便、准确测定血浆肾素的方法。近年来，尤其是随着直接肾素抑制剂的应用，相关讨论再次引起学术界关注。这些新研究提供了新证据，支持更广泛地开展肾素测定，并根据肾素水平选择降压药物，特别是对于不满65岁、血压控制欠佳的患者。

    测定肾素可能会有一定帮助，尤其对于难治性高血压患者。但肾素是一种释放型激素，其浓度和活性都会受多种因素影响。血压、钠盐摄入量，甚至是体位和昼夜节律等都会对其产生很大影响。尽管可标准化测量条件，但这种标准状态下的测量结果未必能够准确反映日常生活状态。因此，即便能够准确测定肾素活性，也可能无法真正发挥作用，无法提高降压治疗的达标率。

    我们仍应努力寻找影响降压疗效的生物学标记，特别是通常不会改变的遗传学标记。随着基因分型技术的快速发展，在不久的将来，很有可能找到一些可靠的生物学标记，并根据这些标记而并非医生的个人经验来选择降压药物。在尚未找到这样的标记前，应注意足量使用降压药物，更早、更多进行联合治疗，加强生活方式干预。指导患者长期坚持较低水平钠盐摄入、坚持体育锻炼、保持合适体重，不仅可有效降低血压，也会显著增强多种降压药物的作用。

    文章来源：中国医学论坛网