辛伐他汀不同剂量治疗冠心病的效果及安全性

陕西省西安市第一职工医院 唐亚娟

    1、前言

    冠心病是一由多危险因素所致的慢性疾病，血脂异常是其中最重要的一项危险因素。他汀类药物可以明显改善血脂代谢异常，延缓动脉粥样硬化的发生发展，且对于冠心病一级与二级预防，具有重要意义。

    北欧辛伐他汀生存研究（the scandinavian simvastatin surrival study，4S）首次证实，辛伐他汀减低总死亡率危险性达30%，冠心病死亡危险性达42%，及经医院证实的非致死性心肌梗塞达37%，减少心肌血管再通术的危险性达37%（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）。心脏保护研究（HPS）结果也表明，辛伐他汀治疗使LDL-C平均降低37%，并使冠心病事件降低24%，中风发生的危险性降低27%，总死亡率降低12% ^[1] 。

    但与此同时他汀类药的安全性成为众人关注的焦点。如何能够充分应用他汀类药的治疗作用而减少其副作用。从而达到保护患者的目的，成为医学的一个重点。因此我们查阅了大量的不同剂量的辛伐他汀治疗方案，以便较为客观地把握辛伐他汀的疗效，降低药物不良反应，为大家的临床诊疗提供一个有价值的参考。

    2、辛伐他汀不同剂量的临床效果及安全性

    2.1 调脂  随着对他汀类药物研究的不断深入，调脂治疗理念也在不断转变.在血脂控制程度上先后提出过“越低越好”、“低一点好”等观点。长期以来由于存在着亚洲人对他汀类药物治疗更敏感的印象，国内多主张应用小剂量他汀类治疗，并就此做过较多的临床试验对比研究。然而，2004年第15届亚太心脏会议上公布的GOALLS和STATT两项设计相似的临床研究结果均显示，亚洲和非亚洲患者对辛伐他汀（舒降之）20～80 mg均有良好的耐受性。

    蒙应东^[2]将65例老年稳定性冠心病伴高脂血症患者随机分为低剂量治疗组（n=37）和高剂量治疗组（n=28）。低剂量治疗组口服辛伐他汀20mg/d，高剂量治疗组口服辛伐他汀40 mg/d；疗程均为6周。研究结果显示：疗程结束后两组血脂指标（TC、TGL、DL-C）及CRP均较治疗前降低（P＜0.05），两组间结果差异无显著性意义（P＞0.05）。两组均无不良反应发生，安全性好。

    刘学成^[3]等的试验结果显示.在降脂效果方面，辛伐他汀10 mg，20 mg，40 mg组均能达到降低TC作用。但40组降低TC效果及达标率较前两组迅速，随之而来的是其不良反应明显增加。10 mg组在24周时降低TC效果满意，但升高HDL效果一般，降低TG效果不满意；20 mg组于治疗l2周后HDL较治疗前明显升高，于治疗24周后TG较治疗前明显降低，且不良反应较少。由此可见，辛伐他汀20mg治疗老年高脂血症无论从调脂效果、安全性等方面应为最佳选择。本人查看众多实验证实，用20mg/d及10 mg/d剂量辛伐他汀的疗效及安全性进行了比较，结果显示20 mg/d剂量降脂效果更佳。

    佟以东^[1]138例冠心病合并高血脂症病人随机分成A、B、C三组，每组46例。辛伐他汀不同的剂量分别为20、40、80 mg/d。结果发现。辛伐他汀80 mg/d组治疗冠心病合并高血脂症病人的疗效优于40mg/d组及20 mg/d组，TC、LDL-C及TG的降低幅度明显优于40 mg/d组及20 mg/d组；不良反应的发生率却无明显增加，具有良好的安全性。这说明他汀类药物的应用剂量与疗效具有明显的正相关。而与副作用无明显相关。结论辛伐他汀治疗冠心病合并高血脂症时，剂量与疗效相关，而剂量与不良反应的发生无明显相关。

    邹继红^[4]等选择冠心病合并高脂血症患者107例，按随机原则分为三组，A、B、C组。各组服用辛伐他汀为不同的剂量，分别为20、40、80 mg/d。各组患者TC和LDL-C水平均有明显降低（P＜0.05），HDL-C升高，TG降低；80mg组TC和LDL-C降低水平较其他两组明显（P＜0.051）。在不良反应方面各组无明显差异。结论：辛伐他汀20 mg/d、40 mg/d、80mg/d均有良好的降血脂作用。但80 mg/d剂量下作用更强，且安全性良好。

    2.2 消除动脉粥样硬化斑块  尹长森^[5]等采用彩色多普勒超声检出颈动脉粥样硬化斑块形成者95例，随机分为对照组及治疗组；治疗组分别口服辛伐他汀20、40 mg共24周，观察治疗前后颈动脉内膜中层厚度（IMT），胆固醇（TC）、甘油三酯（TG），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的变化以及冠心病事件的发生情况。结果显示，不同剂量辛伐他汀均可消退颈动脉粥样硬化斑块，使冠心病临床心血管事件明显减少，同时能有效安全降低血脂水平，特别是对无血脂代谢紊乱及血脂水平正常的老年冠心病患者，仍有明显的降低及调整血脂作用，并对冠心病患者的临床预后及血管事件产生积极的影响。分组研究表明，每日40mg辛伐他汀治疗比每日20 mg治疗组冠脉事件的发生率有进一步降低的趋势。且药物的副作用轻，安全性高。

    2.3 改善动脉内皮功能   血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能（FMD）和硝酸甘油介导的肱动脉内皮非依赖性舒张功能（NMD）是利用超声的方法测定肱动脉直径的变化，是间接反应血管内皮功能的非常有效且无创的经典方法，目前被广泛应用于临床和科研评价血管内皮功能。

    杨波^[6]等选取陈旧性心肌梗死或冠脉造影确诊的老年冠心病患者63例（任一冠脉主支狭窄≥50%，年龄≥65岁）。随机分为3组：对照组（不服用辛伐他汀），辛伐他汀10mg组，辛伐他汀20 mg组。采用超声法检测血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能（FMD），同时观察血脂水平的变化。辛伐他汀治疗8周后，10mg，20mg的辛伐他汀均可显著改善老年冠心病患者FMD。但两组之间FMD的变化值比较无显著性差异（P＜0.05），可能独立于调脂作用之外。

    李学成^[3]临床试验结果显示，辛伐他汀在降脂同时能显著改善血管内皮功能。然而，辛伐他汀在10～40 mg范围内，随着剂量增加，对肱动脉FMD的改善，即FMD值虽有轻微增加，但辛伐他汀在10～40 mg范围内，增加剂量对血管内皮功能的改善并不显著。

    3、结论

    他汀类药物是目前最为常用、临床试验证据充分以及效果肯定的调脂药物。辛伐他汀的应用剂量与疗效具有明显的正相关，而与副作用无明显相关。

    从药代动力学特点分析，辛伐他汀是水溶性调脂剂，90%由肝排泄，6%由肾排泄，不易透过血脑屏障，故其对肾、中枢神经系统的不良反应很少。但可能增加肝脏负担，使转氨酶升高，此外，该药通过CYP2C9代谢，只有18%的药物通过CYP3A4途径代谢。所以药物间潜在的相互作用发生危险性低。若服几种药物依赖同一种CYP3A4酶代谢途径，则会彼此影响，导致他汀类药物蓄积，造成肌痛、肌肉溶解、肾衰等不良反应。有研究证明，辛伐他汀与抗高血压药、抗风湿药、磺脲药、地高辛、制酸剂等可联用，其安全性良好。

    他汀类治疗的益处不仅见于TC升高患者。也见于TC正常的CHD患者。不论性别年龄（70岁以上1或是否合并高血压糖尿病或吸烟，患者使用他汀类治疗均可受益，长期治疗观察安全有效。但与国外相比。我国目前血脂干预达标率较低，可能与治疗对象和药物剂量的选择有关。在我国临床工作中，冠心病患者仍普遍应用小剂量他汀类，特别是老年人用药剂量保守。目前国内主要研究三种剂量：40 mg/d、20 mg/d及10 mg/d剂量。各种研究证实，三种剂量的治疗均可以安全、有效地实现调脂、抗炎和防治冠心病心血管事件发生。建议在无他汀类药物禁忌证的病人可增大药物剂量，以取得更好的疗效。

    参考文献（略）

    文章来源：《中国农村医学杂志》2010年1约第8卷第1期