全面认识他汀类药物的安全性

解放军总医院  盛莉

    在近二十年的临床应用中，三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，即他汀类药物（简称他汀），已成为降低胆固醇的首选药物。临床试验资料表明，他汀可降低冠心病的发病率和总死亡率，减少心肌梗死、脑卒中、周围血管疾病、血管重建术。最新发表的NCEP-ATPⅢ的补充说明中提出，对于极高危的冠心病患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗目标是＜2.6 mmol/ L，极高危患者选择性的使LDL-C降低至＜1.8 mmol/L，可更大程度获益。

    在临床试验中，有50000余例受试者随机分至安慰剂组或他汀治疗组，在他汀治疗组并未观察到致残和病死率明显升高。但2001年的“拜斯亭”事件，更加引起人们对于他汀安全性问题关注、担忧和争论。近年的强化调脂治疗，意味着他汀用药剂量的增加，在很大程度上增加了他汀引起不良反应的可能性。如何在强调调脂的同时，又能注意用药的安全性，是目前该领域的重要话题。

    1、他汀类药物的肝脏毒性

    大多数人对他汀的耐受性良好。他汀引起肝转氨酶升高的发生率大约在0.5%～2%，多发生在开始用药后的3个月之内，并呈剂量依赖性。起始剂量或中等剂量，肝功能升高＞3XULN，＜1%；高剂量（80 mg/d）则达2%～3%，在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平；当再次增加剂量或选用另一种他汀时，血清转氨酶常不会再次升高。如有肝酶升高应查找原因，未达正常上限3倍不需要停药，但要在近期复查肝功能，如果持续升高大于正常上限3倍应停药；停药后肝功损害尚可逆，但要检测肝功能至恢复正常；确定肝功损害的优先指标是胆红素，其价值高于单纯肝酶水平变化。胆汁淤积和活动性肝病被列为使用他汀的禁忌证，但并无确切证据表明他汀会加重肝病；他汀对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响；脂肪肝不是应用他汀的禁忌证，他汀不能治疗脂肪肝，肝功能轻度异常的脂肪肝患者可用他汀，尤其在高危患者，但要注意安全性监测。目前尚无他汀引起药物性肝衰竭死亡的报道。

    2、他汀类药物的肌肉毒性

    他汀治疗可能引起的肌病，最常见的为肌痛，指肌肉疼痛或肌无力，其肌酸激酶（CK）正常；严重的不良反应是肌炎，定义为肌肉疼痛、无力，以四肢近端肌肉明显，伴CK升高；血清CK＞10XULN显著升高为横纹肌溶解，而罕见的致命性横纹肌溶解症的CK达10000 U/L以上。他汀相关性肌病发生机制尚不明确。在临床试验中，他汀治疗的肌肉症状发生率为1.5%～3%，肌病比例5/100000人/年，横纹肌溶解为1.6/100000人/年。肌毒性发生率随他汀剂量增加而增高。他汀应用于70岁以上老年人（女性多见）、体格瘦小、肾功能损害（＜30 ml/min）、肝功能损害、与CYP3A4底物或抑制剂合用、并存其他疾病增加他汀性肌病的易感性的患者时罹患肌病的危险性增加。此外，联合用药是他汀相关性肌损害的重要原因。据统计，他汀与吉非贝齐合用肌病发生率为8.6例/百万处方；与非诺贝特合用为0.58例/百万处方。

    有肌病易感因素的患者应测定基线CK；有肌肉症状者应测定CK和甲状腺功能，以决定是否停用他汀；不推荐辅酶Q10预防肌病；理论上水溶性他汀肌毒性小于脂溶性他汀，但缺乏证据。肌肉症状不能耐受者无论CK水平如何，均应停用他汀；症状消失后可重新使用他汀（原他汀或换用另一种，原剂量或较低剂量）；CK增高但无肌无力症状者可临床观察，但CK＞5XULN应停用他汀；停用他汀后观察肌肉症状和CK变化，是否再次使用他汀须根据临床判断而定。

    3、他汀类药物与肾功能

    目前尚无他汀引起肾损害的报道，包括急性肾衰、蛋白尿、血尿、慢性肾衰等，另有研究发现，他汀对肾脏有保护作用。使用他汀时，不需要常规监测蛋白尿和肾功能；慢性肾病患者无论是否血液透析，可安全使用他汀，但应根据肌酐清除率调整剂量；慢性肾病患者合并心血管疾病应测定基线尿白蛋白/肌酐和血清肌酐；有发生横纹肌溶解症危险患者常规测定肌酐和肾小球滤过率。他汀治疗出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，应寻找原因。

    4、他汀类药物与神经系统

    他汀不增加外周神经病，不损害神经和认知功能，甚至改善认知功能。文献报道他汀可明显减少缺血性卒中的发病率，但不增加出血性卒中的发生。

    5、他汀类药物与其他药合用

    脂溶性他汀（包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀）均通过肝脏细胞色素P450 3A4同功酶代谢，该酶代谢体内60%以上的药物，如大环内酯类（阿奇霉素，克拉霉素，红霉素）、吡咯类抗真菌药（依曲康唑，酮康唑）、免疫抑制剂（环孢素，他克莫司）、钙拮抗剂（米贝地尔、地尔硫、维拉帕米）、蛋白酶抑制剂（安普那韦）、抗抑郁药（奈法唑酮）、勃起功能障碍治疗药（西地那非）与抗凝抗栓药（华法林）。在临床上与通过此酶代谢的药物合并应用时，可与他汀竞争性抑制细胞色素P4503A4，使他汀的血药浓度升高。另有一些他汀，如普伐他汀在肝细胞质中经硫酸化作用转化成无活性产物从肾脏排泄。氟伐他汀主要通过细胞色素P450 2C9代谢，少部分通过细胞色素P450 3A4代谢；瑞舒伐他汀主要通过细胞色素P450 2C9代谢，少部分通过细胞色素P450 2C8代谢，另有少部分以原型从肾脏排泄，这些他汀在代谢水平与其他药物发生相互作用的危险性相对要少一些。

    6、监测他汀类药物安全性的推荐措施

    他汀治疗处方前监测肝肾功能和CK；治疗过程中应密切注意患者的肌肉症状，服药后1～2个月、6个月、1年复查肝功能、CK，长期服用他汀患者至少每年复查1次。

    总之，他汀是一类疗效肯定、安全性高、不良反应发生率低的药物。在应用他汀时，在治疗前根据指南的推荐就患者的危险因素、合并症和临床情况进行危险分层，对于极高危和高危的患者，应该采取积极治疗，使LDL-C降低至1.8～2.6mmol/L范围以下；对于中、低危患者，LDL-C的治疗目标分别是＜3.38 mmol/L和＜4.16 mmol/L。在急性肝、肾功能不全、大手术和严重感染等应急情况下，建议暂时停用他汀，尽量避免将他汀与其他经相同途径代谢的药物合用，减少药物不良反应发生的概率。同时严密监测肝功能和CK，安全、合理地使用他汀。

    文章来源：好医生