对比剂的应用与急性肾衰竭的预防策略

文/ 周玉杰 首都医科大学附属北京安贞医院

    近年，冠状动脉成像、设备技术和抗栓治疗策略方面的进展，大大改善了多数冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）患者的临床预后，但冠心病诊断和治疗过程中应用含碘对比剂所致肾脏损伤和心血管方面的损害一直存在。随着冠状动脉造影操作（包括计算机断层成像）数量持续增加，可以预见将来会有更多患者暴露于对比剂致不良后果的风险下。

    血管内应用含碘对比剂后，多数患者较少发生对比剂致急性肾损伤（<5%），但在某些特定高危人群中，如慢性肾脏病患者，特别是同时合并糖尿病人群，对比剂肾病（CIN，Contrast-Induced Nephropathy）现亦称对比剂致急性肾损伤（contrast-induced Acute Kidney Injury，AKI）发生率高达50%。研究显示，对比剂致AKI是住院获得性肾功能不全第三位病因，仅次于肾前性肾功能衰竭和肾毒性药物，同时对比剂致AKI常导致卫生保健不良后果。对比剂致AKI除致患者肾脏损伤外，经皮冠状动脉介入治疗患者若术后发生AKI，其较无此种情况患者的院内全身和心脏并发症发生率更高。需要透析的对比剂致AKI较为少见（<1%），但此类患者预后通常较差：院内死亡率高达36%，2年存活率仅为19%。  

    一、对比剂致AKI的病理生理学

    对比剂的特性包括分子直接的化学毒性（离子性、含碘物质）、渗透毒性等。关于对肾毒性的相关影响目前尚没形成最终共识。目前较为认同的机制如下：①肾血流影响；②直接肾小管毒性；③氧化应激；④对比剂肾滞留。

    对比剂致AKI发生和对比剂的两个主要特性——渗透压和粘度有关。高渗透压可以诱发腺苷、内皮素和其它肾血管收缩剂的释放，从而引起急性血管收缩。通过以上机制，肾脏血流量在短暂升高后会持续下降约50%，并维持数小时。碘对比剂在肾小管和集合管中浓缩，荧光透视可见持久肾图表现。积聚在肾内的对比剂会直接损伤细胞，导致肾小管细胞死亡。除了肾脏血管收缩和直接细胞毒性作用外，氧化应激在对比剂肾损伤中的作用不可忽视。氧化应激发生在慢性肾衰和糖尿病患者中，是导致内皮功能损伤的重要因素。对比剂滞留是导致AKI发生的重要原因之一。目前认为对比剂滞留和对比剂的粘度有重要关系，动物实验和人体试验研究显示应用高粘度对比剂、肾损伤和（或）年龄>73岁的患者中对比剂滞留比例和AKI发生率较高。因此，在使用对比剂的术前、术中和术后，保持高的尿流率非常重要。究竟哪种对比剂特性在影响对比剂AKI方面占有主导地位目前还有争议，或两种特性在AKI方面有联合协同作用。

    二、对比剂致AKI预防策略

    （一）患者危险性评价

    冠脉介入治疗术前对患者行危险性评价十分有必要，它决定选择合适预防AKI的策略。术前患者经过评价分为低度危险和高度危险。低度风险患者无肾功能损害病史，肌酐<120 μmol/L（1.36 mg/dl）。高度风险患者包括如下（二项任具一项）：①肾功能损害：肌酐>120 μmol/L（1.36 mg/dl）；②具备以下任何3项：年龄>70岁；糖尿病且伴蛋白尿；心功能衰竭；肝硬化；肾病综合征；肾毒性药物；高血压；高胆固醇血症；高尿酸血症；多发性骨髓瘤。

    低危风险患者术前只要保证患者有充分的水化状态即可，其余不需要特殊处理。高危患者术前处理相对较为复杂，包括：避免肾毒性药物；水化；服用N-乙酰半胱氨酸（NAC）；减少对比剂用量；合理选择对比剂等。

    （二）对比剂的用量

    对比剂的用量和对比剂的碘含量都需要考虑在内。最常见的对比剂的碘含量在300～370 mg/mL范围内。碘含量决定对比剂的对比性。冠脉介入术中冠脉病变越复杂，需要对比剂的量就越大，这样大大增加了对比剂致AKI的发病率。多个研究显示：在冠脉介入治疗和周围血管造影中，对比剂的用量是对比剂致AKI的独立预测因子。术后血清肌酐升高程度（或对比剂致AKI的发生率）与对比剂的用量有显著关系。有关报道显示如果对比剂用量小于5 mL/kg，对比剂致AKI出现较少。如果用量大于5 mL/kg，对比剂致AKI发生率将升高。当前共识认为对于肾小球滤过率（GFR）＜60 mL/min/1.73m²的患者，对比剂用量应该小于100 mL。对比剂的剂量使用有一个公式可供参考： 最大推荐对比剂用量 （MRCD） =  5 （ml） × 患者体重 （kg） / 血清肌酐 （mg/dL） 。依据血肌酐估算GFR也有一个简单公式参考——Cockroft-Gault公式：eGFR=（140－年龄） × 体重（Kg） × 0.85 （女性）/72 × 血清肌酐值（mg/dL）。目前以改良MDRD公式（肾脏病饮食调整研究公式）更为准确常用。

    （三）合理选择对比剂 

    目前临床常用的低渗和等渗对比剂较原先的离子型高渗对比剂更安全，这一点已经得到公认。但低渗对比剂和等渗对比剂在慢性肾功能不全患者中的应用价值还没有统一意见。早期NEPHRIC研究结果提示对于肾功不全高危患者建议应用非离子等渗对比剂，随后的RECOVER研究结果以及荟萃分析也支持这个观点。但是2008年报告的CONTRAST和 CARE研究结果却提示在肾功受损人群应用两种对比剂后AKI发生率并没有明显差异。2009年最新指南和专家共识建议慢性肾病但未长期透析的患者接受PCI手术时，推荐使用低渗对比剂（除外碘海醇和碘克酸）或等渗对比剂。

    （四）水化治疗

    水化可以明确降低对比剂致AKI发生率。许多对比剂致AKI的患者术后出现脱水，水化可以增加肾血流量，降低肾血管收缩，减少对比剂在肾脏停留时间，改善肾小管中尿酸流量、减少管型成分、并通过神经激素效应降低对比剂致AKI的发生率。目前普遍采用的方法为：静脉滴注0.9% 氯化钠溶液1～1.5 mL/（kg•h），从注射对比剂前3～12小时持续到术后6～24小时。对于门诊患者，术前饮水，术后予0.9%的氯化钠溶液静滴6小时，在预防对比剂致AKI方面与住院患者同样有效。

    （五）血滤

    血液透析是将碘对比剂从人体内排出的有效方法，但对比剂一旦通过肾脏，对比剂致AKI过程就出现了，因此血液透析对这一结果并无影响。然而对严重肾病的患者在术前数小时和术后即刻进行血滤仍是必要的措施。血滤高额费用和需要在专门场所中进行都会限制此预防措施的应用。

    （六）有益和中性作用药物

    1. 他汀类药物  已有研究显示，他汀类药物具有保护内皮细胞、维持氧化亚氮产物作用，并能减少氧化应激，可降低对比剂致AKI发生的风险。

    2. 维生素C、前列腺素E1  此两种药物认为在氧化应激和消除肾血管收缩方面有效，可以在一定程度降低对比剂致AKI发生几率。

    3. N-乙酰半胱氨酸  Kay等报道了一项大规模行PCI术的患者应用NAC预防对比剂致AKI的随机对照研究。共纳入200例伴轻至中度肾功能不全即血清肌酐浓度>1.2 mg/mL（106μmmol/L）或肌酐清除率< 60 mL/min的患者。随机接受安慰剂或NAC（600 mg，bid）口服，所有患者均于术前12小时、术后6小时静脉滴注0.9%生理盐水（1 mL/kg），均使用非离子型、低渗对比剂。结果显示对照组对比剂致AKI的发生率明显高于NAC组。

    5. 多巴胺  多巴胺在0.5～2 μg/（kg•min）浓度时可增加肾血流量、GFR及尿钠排泄率。临床上尚不主张将多巴胺作为常规预防用药。

    6. 钙通道阻滞剂（CCB） 钙通道阻滞剂不作为常规预防用药，但服用该药的患者接受对比剂时可以不必停药。

    （七）有害药物

    1. 速尿  目前研究还没有发现速尿的有利作用，因为它具有减少血管内容量和减少肾血流量的作用。虽然通过强制性利尿可缩短对比剂的肾循环时间，但试验显示，它对对比剂致AKI的整体发病率没有作用。

    2. 甘露醇 对于将甘露醇应用于有对比剂致AKI患病风险的患者，没有随机、前瞻性试验为其提供证据支持。

    冠脉介入手术普及及医学影像学不断发展，使得对比剂AKI问题不容忽视，术前评估患者eGFR应当被列为一个常规检测指标，应用更为灵敏的生化指标。虽然在对比剂AKI领域我们已经取得一定成果，但是其研究亟需围绕预防策略开展多中心、大型随机试验，以评价肾功能的改变和临床结局。研制无毒的理想影像学对比剂，甚至取代对比剂是我们未来的一个重要发展方向。