新的化合物可能成为一类新的降脂药

法国研究者报道一类新的化合物，可以与一种名为SCAP的固醇调节蛋白结合，能够增加肝脏LDL受体的数目和活力，这些药物可能成为治疗高胆固醇血症的一类新药。 在一个高脂血症大颊鼠的模型中，该化合物可降低LDL和甘油三脂80％，肝脏LDL受体增加了3倍。 Dr Thierry Grand-Perret说：“该类药物的效果之大（减少胆固醇和甘油三脂80％，不减少HDL胆固醇），比动物模型中STATIN的效果要强，使得我们假设SCAP配体代表了一类新的有前景的降脂药。” SCAP配体 作者写道，在临床试验中STATIN显示出能够大大减少心血管死亡率和患病率，虽然这些药物可能作用机制不同，他们分别只是降低LDL和甘油三脂60％和30％。即使是如rosuvastatin这样的新的STATIN.这些药物抑制肝脏HMG-CoA还原酶。胞内胆固醇的耗竭诱导LDL受体的mRNA的表达，上调受体促进LDL的清除。 Dr Daniel J Rader在评论文章中说胆固醇介导的LDL受体表达的调控牵涉转录因子－(SREBP)固醇调节因子结合蛋白以及(SCAP)SREBP切割激活蛋白。 Rader 写道，SCAP有一个“固醇感知结构域”，当固醇耗竭时，它协助把前体SREBPs从内质网运送至高尔基体，在此切割，释放成熟SREBPs，与其他转录因子一起激活LDL受体的转录。当胆固醇充满时SCAP-SREBP复合体会被固醇抑制无活力。 在试验了不同的化合物之后，Grand-Perret et al成功地找到一些能够直接作用于SCAP-SREBP复合体，称为SCAP配体，他们写道，已经显示了这些化合物特异地结合SCAP，推测起来结合位点为假设的固醇－感受结构域，增加SREBPs成熟的核内型，可以激活基因表达，而且当细胞有固醇负荷时它们可以上调LDL受体的表达，提示它们即使是在LDL受体反馈抑制发生的情况下它们也能发挥作用。 这些化合物的安全性需要仔细评估 Rader注，虽然这些药物通过SCAP-SREBP直接激活的想法是诱人的，但它们的分子机制并未阐明。 Rader写道，目前急需的新的降脂药是与STATINS合用，这里的结果没有着重在STATIN治疗的情况下SCAP配体是否能够上调LDL受体及减少血浆胆固醇。 而且，STATIN 是通过对LDL耗竭的生理反应起作用的，而SCAP配体的作用是通过诱导SCAP-SREBP途径以增加胆固醇的合成和摄取，即使胞内胆固醇正常或增加也会起作用。Rader指出所以SCAP配体会在一定情况下导致胞内胆固醇具有毒性的增加，这些化合物的安全性需要进一步评价。 Rader还说，针对其他分子位点的药物也在研制，后十年新的降低LDL的方法将被引入。他的结论是控制胆固醇和脂肪代谢的分子机制的进一步阐明，可能会提供更多供治疗的位点，不仅会减少血浆的LDL,而且也可供脂肪酸，甘油三脂，和糖代谢的异常。