心衰患者低钠血症再剖析

郝培远 陈爱华 刘少稳

    本文看点

    充血性心力衰竭（心衰）并发的低钠血症通常为稀释（高容量）性，是指水过量、细胞外液容量扩张使血钠浓度被稀释而下降，即低渗性容量过多，也称水中毒。慢性心衰导致的稀释性低钠血症，既是心衰患者预后不良的重要因素，也是较难处理的临床问题。

    本报6月10日的“心衰专栏”曾刊出题为“心衰患者低钠血症的治疗策略”一文，受到了读者的广泛关注。本文作者针对原文未详细阐述的病理生理学机制、病情评估以及近远期治疗策略等内容，进行了再度剖析，包含以下要点。

    ●心衰患者出现稀释性低钠血症与水摄入过多以及调节水代谢的神经-内分泌系统异常和肾脏排水功能障碍有关。

    ●对患者进行病情评估时，血钠浓度降低速度更重要，并应重视渗透性脱髓鞘综合征。

    ●稀释性低钠血症近期治疗应着眼于改善患者体内水分过量状态，而远期治疗应以改善心功能，减少抗利尿激素（ADH）释放为目标。

    病理生理学机制

    正常人体通过神经-内分泌系统和肾脏的调节作用维持水钠动态平衡。心衰等各种原因引起稀释性低钠血症的必要前提包括两方面：①水摄入过多；②调节水代谢的神经-内分泌系统异常和肾脏排水功能障碍。长期及失代偿性心衰通过上述机制（后者更重要）导致患者体内容量过多，发生稀释性低钠血症（图）。

    在心衰患者中，交感神经系统、肾素-血管紧张素系统（RAS）通常被激活，并相互影响。目前认为，心衰患者低钠血症的发生主要与抗利尿激素（ADH，又称血管加压素）释放过多、渗透压调定点改变、水摄入增多和利尿剂使用不当有关。

    ADH 释放过多

    具体机制见图。

    渗透压调定点改变

    当血浆渗透压低于280 mOsm/（kg·H₂O）时，ADH几乎停止释放。当心衰发生时，细胞外液有效容量减少，血浆渗透压升高，控制ADH释放的渗透压调定点会发生改变，进行重新调定。上述过程使渗透压调定阈值处于较低水平，即在渗透压未明显升高或正常的情况下，仍会明显促进ADH释放，增加水的重吸收。有效血容量（通过心输出量进行评估）减少5%~10%即可引起ADH释放。

    水分摄入增加

    血管紧张素（Ang）Ⅱ水平升高后，作用于下丘脑的某些部位可引起渴感和饮水行为，导致摄水量增加。心功能失代偿的患者有效血容量减少约5%~10%可刺激渴感，导致主动饮水量增加。

    利尿剂使用不当

    心衰患者水钠代谢调节迟钝，ADH通常并非在生理调节（如血浆渗透压的改变）情况下释放，而是取决于心房内压降低和AngⅡ水平升高引起的中枢作用。当心衰加重时，上述机制均可使ADH释放增加，尤其是利尿剂使用不当时，不仅会增加患者渴感，而且还会增加肾脏对水分的重吸收，进而引起严重的稀释性低钠血症。

    病情评估

    临床症状

    长期心衰患者的稀释性低钠血症通常为慢性，其症状和体征与血钠浓度有关。

    患者血钠浓度低于125 mmol/L前通常无明显症状，低于125 mmol/L可出现注意力和计算能力下降，低于105~110 mmol/L可出现较严重症状（包括神志改变、癫痫、恶心、呕吐和昏迷）。然而，部分慢性低钠血症患者在血钠浓度低于100 mmol/L时，仍可保持清醒、警觉和定向力正常。脑水肿颅内压升高所致低钠性脑病症状包括呼吸困难、反应力减退、二便失禁、幻觉及癫痫发作。

    然而，血钠浓度的降低速度对评估患者病情更为重要。当失代偿性心衰患者发生稀释性低钠血症时，由于利尿剂使用不当或阿片类（如吗啡）药物、调脂药物、异丙肾上腺素或三环类抗抑郁药物等的使用，促进内源性ADH释放增加和（或）作用增强，可使血钠浓度快速降低，导致患者病情迅速进展。当血钠浓度快速降低或低于115 mmol/L时，患者即可出现严重的神志改变、癫痫和昏迷等症状。

    诊断标准

    血钠浓度低于正常值下限或130 mmol/L，渗透压低于280 mOsm/（kg·H₂O）以及尿钠浓度高于20 mmol/L可确诊为低钠血症。尿钠浓度低于20 mmol/L，尿钠明显减少或消失为缺钠性低钠血症。

    警惕渗透性脱髓鞘综合征

    无论严重的低钠血症还是低钠血症的快速纠正，均可导致渗透性脱髓鞘综合征。这种特殊的神经综合征被认为可能与低钠血症使脑内易感区域发生脱髓鞘改变有关。

    有文献报告，渗透性脱髓鞘综合征发生于开始进行纠正低钠血症治疗的第3天，而血钠被纠正的前后，患者均可出现临床表现。皮质脊髓束和皮质延髓束症状包括虚弱、痉挛、发音困难和吞咽困难，其中意识清晰程度下降最常见。CT扫描透亮区及磁共振成像（MRI）T1信号的增强可强烈提示中枢脑桥或其他区域存在脱髓鞘改变。

    治疗策略

    当心力衰竭（心衰）伴稀释性低钠血症患者出现严重低血钠（＜120 mmol/L）、急性血钠浓度降低及中枢神经系统临床表现时，需要予以积极快速的治疗。对于无症状或慢性低钠血症患者，则不必急于治疗。当患者血钠浓度极低（＜105 mmol/L）时，即使无临床症状也应高度重视。

    过量水分的估计

    临床可使用测得钠浓度与正常钠浓度的关系推算过量水分，即体内总水量（TBW）（L）=正常TBW（L）×140/血钠浓度。正常TBW=体重（kg）×0.6 L/kg（男性为0.6 L/kg，女性为0.5 L/kg，肥胖或老年患者为0.5 L/kg）。

    如一名体重为70 kg的男性，其正常TBW为42 L。若血钠浓度为110 mmol/L，则TBW预测值应为42×140/110=53.5 L。过量水分为53.5-42=11.5 L。若将血钠浓度纠正至125 mmol/L，过量水分应为53.5-（42×125/110）=5.8 L。

    近期治疗策略——改善体内水分过量状态

    限制水分摄入 通常足以纠正稀释性低钠血症。对于轻症患者，使其经口或经肠外水分摄入少于尿量，有助于肾脏适当排泄低溶质水分；对于重症患者，限制水分摄入是药物治疗的基础。当患者血钠浓度为125~135 mmol/L时，每日水分摄入应限制在1000~1500 ml以下，即可纠正低钠血症，且患者无症状；某些患者接受更严格的水分限制可能更有效。补钠反而可使病情恶化。

    高渗盐、速尿及渗透性利尿剂 高渗盐（3%NaCl）和速尿联合治疗有症状的低钠血症最有效。速尿虽可通过抑制髓袢升支处溶质转运而使尿液稀释，也增加钠和氯的排出，但治疗目的应为尽可能促进水分排出，减少溶质排出。利尿同时可给予患者少量高渗NaCl溶液静脉滴注，以较快缓解低渗状态，但须密切观察，避免钠过量而增加血容量，加重心脏负荷及诱发肺水肿，且最初48小时内勿使血钠浓度高于130 mmol/L。当患者血钠浓度高于120~125 mmol/L时，应停用速尿及高渗盐。若患者出现较明显的脑水肿和颅内压升高等症状，渗透性利尿剂（如甘露醇）可减轻脑细胞水肿并促进水分排出，但须注意其副作用（扩容），应与速尿联用。

    ADH受体拮抗剂 目前已用于心衰治疗的抗利尿激素（ADH）受体拮抗剂主要为V2受体拮抗剂（考尼伐坦、托伐普坦、利希伐坦等较常用）。目前多项大型临床研究证实其用于心衰患者安全有效。关于考尼伐坦治疗心衰的ADVANCE研究，关于托伐普坦[尚未被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于心衰治疗]的ACTIV、EVEREST、SALT、METEOR和VICTOR研究等， 证实了这些药物可改善心衰预后、减轻体重和降低再住院率。如关于考尼伐坦的一项研究纳入83例容量增多或正常的低钠血症患者，每日给予其40 mg（20 mg，每日2次）或80 mg（40 mg，每日2次）的考尼伐坦，5天后，67%的患者血钠浓度恢复正常，88%的患者血钠浓度升至6 mmol/L以上。使用ADH受体拮抗剂时，应注意监测水电解质，避免过快纠正低钠状态。

    超滤 对于利尿剂耐药的稀释性低钠血症患者，尤其是伴有明显肺水肿者，可使用超滤脱水方法。超滤可快速减少患者血容量，并纠正其水电解质平衡紊乱。超滤脱水后，患者血浆中水分减少，可减轻心脏前负荷，改善心功能。超滤还可提高患者对利尿剂的敏感性，并增加患者尿量。

    CRRT 连续肾脏替代治疗（CRRT）可持续、缓慢地清除患者体内水分和代谢废物，通过补充置换液维持水电解质平衡，发挥减轻水肿、降低交感神经系统和肾素-血管紧张素系统（RAS）兴奋程度以及改善呼吸功能的作用，并可平稳降低稀释性低钠血症引起的颅内高压。与传统利尿剂相比，CRRT能更好地调节电解质及内环境稳态，减少心衰伴心电不稳定患者心律失常等恶性并发症的发生。根据贝勒默（Bellomo）等提出的危重患者启动CRRT的标准，稀释性低钠血症患者接受CRRT的指征与时机为：①血钠浓度＜115 mmol/L；②出现明显器官水肿（尤其是肺）。达到上述1项标准者可接受CRRT，达到2项者必须接受CRRT；未达到上述标准者若出现精神错乱，也应接受CRRT。

    正性肌力药 适当使用正性肌力药能改善血流动力学，增加肾脏血流灌注，有助于减少失代偿急性期患者体内ADH释放。心衰改善也有助于缓解患者渴感，从而减少水分摄入。

    远期治疗策略——改善心功能，减少ADH释放

    ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）通过拮抗RAS，减少血管紧张素（Ang）Ⅱ合成并降低其对中枢受体的刺激，从而减少ADH释放。ACEI也可直接或间接减轻对下丘脑的刺激，从而缓解患者渴感并减少主动饮水。长期使用ACEI有助于改善心功能，提高心输出量，改善肾脏血流灌注，降低RAS活性，减少醛固酮释放以缓解水钠潴留。ACEI也可减少缓激肽（使肾脏小动脉扩张，促进肾脏内一氧化氮和前列腺素生成）的降解，从而提高肾血流量和肾小球滤过率；缓激肽可抑制肾脏集合管上皮细胞对钠和水的重吸收，并对抗ADH的作用，产生利钠利尿的作用。

    β受体阻滞剂 β受体阻滞剂可通过以下机制减少ADH的释放：①拮抗交感神经系统的激活，减少去甲肾上腺素释放，从而减少ADH释放；②通过抑制RAS激活，减少AngⅡ分泌，间接影响ADH释放；③重新调整压力感受器水平，从而减少ADH释放。

    专家反馈

    上海交通大学附属第一人民医院 刘少稳

    该文章对心衰伴稀释性低钠血症作了进一步阐述，较“心衰专栏”6月10日刊出的“心衰患者低钠血症的治疗策略”一文更加详尽全面，但仍需补充说明以下几点：

    ● 机体可通过渗透压感受器和压力感受器2条途径刺激ADH的释放。当心衰发生时，有效循环血容量不足会刺激动脉和心脏压力感受器，导致ADH释放增加，而不是通过渗透压感受器。

    ● 关于治疗策略，对心衰伴低钠血症的治疗最终目的在于治疗难治性心衰，长期治疗策略必定是以神经内分泌拮抗为主的主流心衰治疗策略，包括使用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等改善心衰患者预后的药物。

    严重患者的短期治疗策略可考虑超滤或CRRT，但这方面循证医学证据相对较少；对于是否应用高渗盐，笔者持保留态度。治疗应主要针对心衰的血流动力学，改善患者的有效循环血容量；速尿的排水作用大于排钠作用，在限制水分摄入和血流动力学改善的基础上，合理应用速尿是可行的，但过度和不恰当的利尿剂使用会进一步导致有效循环血容量下降、交感神经激活以及肾脏功能恶化，而渗透性利尿剂的实际应用较少，无太多依据。

    ● 关于ADH受体拮抗剂，考尼伐坦（同时拮抗V2和V1α受体）2004年被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）引起的低钠血症，理论上可降低后负荷，可能改善心衰患者的外周血流动力学，但该药在心衰患者中的安全性和有效性尚未确立，故尚未被FDA批准用于治疗失代偿性心衰。

    托伐普坦是FDA批准的唯一口服治疗高容量和等容量性低钠血症的选择性V2受体拮抗剂，其相关临床研究包括2项双盲、安慰剂对照、多中心研究（SALT-1和SALT-2），研究共纳入424例心衰、肝硬化及SIADH所致的等容量或高容量低钠血症患者，随机给予托伐普坦或安慰剂治疗30天，停药7天观察患者血钠浓度变化。结果显示，与安慰剂组相比，治疗组患者4天和30天后血钠浓度显著升高，而停药7天后，治疗组与安慰剂组患者的血钠浓度无显著差异。

    托伐普坦在心衰患者中的研究还包括EVEREST研究，该研究纳入4133例因心衰恶化入院的患者，随机分为托伐普坦治疗组或安慰剂组。血钠浓度低于134 mmol/L的患者接受治疗7天或更早出院时，与安慰剂组相比，托伐普坦治疗组患者血钠浓度显著升高，但此差异随时间缩小。平均随访0.75年时，托伐普坦治疗对患者死亡率或心血管死亡率和心衰恶化住院组成的复合终点无显著影响。

    文章来源：中国医学论坛网