GREACE研究事后分析欲破他汀治疗之壁垒

    对于肝功能轻中度异常患者的他汀治疗，临床医生往往采取谨慎甚至回避的态度。正如美国一项调查结果所示，当患者基线肝脏转氨酶水平高于正常上限1.5倍时，50%的医生不愿为其处方他汀。然而，《柳叶刀》（Lancet）杂志11月24日在线发表的GREACE（希腊阿托伐他汀与冠心病评估）研究事后分析却得到了有别于医生传统观念的结果：对于非酒精性脂肪肝（NAFLD，临床上导致转氨酶升高的最常见原因，编者注）导致的肝功能轻中度异常者，他汀治疗不仅安全有效，而且还能改善患者肝功能。　

    GREACE事后分析简介　　

    GREACE研究共入选1600例低密度脂蛋白胆固醇＞2.6 mmol/L的冠心病患者，其中437例患者在基线时存在轻中度肝功能异常[主要由NAFLD所致，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶或γ谷氨酰转移酶（γ-GT）升高幅度＜3倍正常上限]。在这部分患者中，227例接受了阿托伐他汀（平均剂量为24 mg/d）治疗，210例未服用他汀。结果表明，接受他汀治疗者肝功能检测指标在研究结束时获得明显改善，而未服用他汀者肝酶水平进一步升高。与此同时，肝功能异常且接受他汀治疗者不良心血管事件发生率显著低于肝功能异常但未接受他汀治疗者（相对风险降低68%）。此外，与接受他汀治疗的肝功能正常者相比，肝功能异常者接受他汀治疗后心血管获益更显著。1%以下患者因肝脏相关性不良反应而停用他汀，但两组退出率无显著差异。　

    同期述评要点　

    美国俄克拉荷马大学健康科学中心贝达（Bader）教授在同期述评中指出，GREACE研究事后分析的最重要发现在于，基线肝功能异常的患者能从他汀治疗中获得最多心血管益处。此外，该研究还首次揭示了肝功能异常者接受他汀治疗后在心血管事件减少之外的益处——肝功能改善，这一点具有突破性意义。　

    他汀诱导的肝脏毒性是否存在及其潜在机制尚未明确，大型临床试验未提示他汀较安慰剂在导致ALT升高的发生率及严重程度方面存在差异，目前也无他汀相关肝损伤的肝活检证据，故不应将ALT升高作为一种疾病状态。大多数医生由于受药品说明书影响，相信他汀会导致肝脏疾病，应鼓励制药企业要求删除药品说明书中的相关内容，美国食品与药物管理局（FDA）也应考虑修改药品标签。　

    中国专家观点　

    3位中国专家——解放军总医院叶平教授、北京大学第一医院刘梅林教授和河北省人民医院郭艺芳教授接受了本报记者采访，结合GREACE研究事后分析结果，阐述了肝功能异常患者的他汀治疗现状，并提供了治疗建议。　

    叶平教授 他汀治疗肝功能异常患者的临床实践与指南建议相距甚远。 《中国成人血脂异常防治指南》指出，肝酶升高＜3倍正常上限者可以接受他汀治疗，但肝酶轻度升高者（＜1.5倍正常上限）未用或停用他汀的现象屡见不鲜，甚至包括部分急性冠脉综合征患者。GREACE研究事后分析结果中最令人感兴趣的是，肝功能轻中度异常的NAFLD患者能从他汀治疗中获益最多，这符合临床观察到的现象——NAFLD患者通常聚集了多重危险因素，且肝酶异常较常见，若因此剥夺患者他汀使用权，必然会造成更大危害。值得一提的是，γ-GT是肝胆系统的代谢指标，其升高也不应成为处方他汀的障碍。由于是事后分析结果且样本量较小，所以该研究存在局限性，且研究结果仍未回答肝酶≥3倍正常上限者能否安全应用他汀的临床难题，期待更多相关研究对此进行解答。　

    刘梅林教授 我国与西方不同之处在于，肝炎病毒感染率高，病毒携带者众多。医患双方常因担心肝功能异常或对他汀“肝毒性”的恐惧，不用或停用他汀。事实上，在有他汀治疗适应证的人群中，区分肝功能异常的原因至关重要。对于NAFLD 导致的ALT升高，他汀在调脂的同时甚至可改善肝功能，GREACE 研究事后分析证实了上述益处，但因其是事后分析且样本量小，有待大规模临床研究的验证。对于高度怀疑肝炎病毒活动导致肝功能异常的患者，应谨慎处方他汀，若有他汀使用的明确适应证，应从小剂量开始试用并密切监测肝功能变化。必要时联合使用保肝药，但不推荐肝功能正常的患者使用他汀时预防性使用保肝药。国外大量循证医学证据已证明了他汀治疗的安全性，但我国人群大规模临床试验证据尚不充分。肝功能异常的患者使用他汀时，应从小剂量开始，密切监测肝功能变化。对于治疗后肝酶迅速升高≥3倍正常上限或3倍基线值的患者，应按指南建议予以减量或停药。必要时，根据患者个体情况，选择不同代谢途径和作用特点的他汀，提供个体化的他汀治疗方案。　

    郭艺芳教授 他汀是动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防的基石。大量研究表明，缺血性心血管病患者及高危人群应用他汀治疗可显著减少不良心血管事件，但在临床实践中，许多具备他汀治疗适应证者却未得到治疗，而肝脏转氨酶升高是导致医患双方拒绝应用他汀的最常见原因。就此而言，GREACE研究事后分析结果对于指导临床合理应用他汀具有重要价值。根据国内外相关指南，不伴有肝脏损害其他证据的单纯性轻中度转氨酶升高（其中绝大多数属于NAFLD）并非应用他汀的禁忌证。相反，由于NAFLD与动脉粥样硬化性心血管疾病具有许多共同的病理生理机制，如胰岛素抵抗、氧化应激反应、脂代谢紊乱和脂质过氧化等，应用他汀治疗不仅不会加重肝脏损害，反而具有潜在治疗作用。GREACE研究事后分析结果再次论证了NAFLD患者应用他汀的疗效与安全性。在临床实践中，不应将转氨酶轻中度升高作为拒绝使用他汀的依据。若患者没有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高和（或）凝血酶原时间延长等器质性肝损害证据，应积极充分地使用他汀治疗。此类患者在他汀治疗过程中应加强监测，在服药4~8周后复查转氨酶水平，只要后者无进行性升高（≥3倍正常上限），则应继续用药。

    文章来源：中国医学论坛网