阿托伐他汀在心血管疾病中的应用进展

杨成 综述  王健 审校

    阿托伐他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，加快低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的代谢清除，从而降低血中总胆固醇（TC）、LDL-C水平，为目前临床上最重要、应用最广的调脂药。其疗效在他汀类药物中较好，而不良反应也较低。近年来，阿托伐他汀也广泛应用于心血管疾病的治疗中，现就其应用进展做一综述。

    1、在动脉粥样硬化中的应用

    动脉粥样硬化（AS）是一种慢性、进行性疾病，主要累及中等以上的肌性动脉，可导致心、脑、。肾等重要器官结构和功能的改变。其中颈动脉是AS早期好发部位之一，而且颅外段位置表浅，易于探察，可作为反映全身AS的“窗口”，因此对颈AS的诊断及治疗可体液调节，改善血以反映全身AS的状况。美国国家胆固醇教育计划（NCEP）已将颈动脉疾病（包括短暂性脑缺血发作、卒中、颈动脉>50％的阻塞）列为冠心病的等危症，需强化调脂治疗。因此对体检人群常规行颈动脉B型超声检测，可及早发现颈动脉粥样斑块，同时给予积极凋脂干预，可减慢甚至逆转AS的病程。

    有学者发现，对于患有冠心病的患者，给予80 mg阿托伐他汀治疗26周后，可使颈动脉斑块消退，而且这一作用与C反应蛋白（CRP）的降低相关联^[1] 。

    2、在冠状动脉介入治疗中的应用

    经皮冠状动脉介入治疗（pereutaneous transluminal coronary intervention，PCI）是冠心病治疗的主要方法之一，其应用日益广泛。PCI术后心肌坏死的发生率较高，表现为心肌损伤标记物（心肌酶）水平的升高，对患者的预后有不良影响。Azar等^[2]研究发现48例不伴糖尿病的稳定型心绞痛患者在行PCI术后48 h后高敏CRP（hs-CRP）浓度较PCI术前升高了211％ ，证实PCI术触发了体内的二次炎症。而在PCI术前给予他汀类药物治疗可降低术后心肌梗死的发生率，进而改善预后。近来对非ST段抬高型急性冠脉综合征（ACS）患者的研究表明，PCI术前给予高剂量他汀强化治疗，可显著降低主要心血管事件的发生率^[3,4] 。

    3、在慢性心力衰竭中的应用

    心力衰竭（心衰）是临床L常见的综合征。近年来，有学者提出了炎症学说，并认为“心衰实际上是一种炎性综合征”。炎症与 衰的关系是心血管领域的研究热点。作为炎症始动因子之一的单核细胞趋化蛋白-l（monocytochemotactic protein-l，MCP-1）与心衰之间的关系日益受到重视。近来研究还发现，MCP-1参与许多心血管疾病的发生发展如AS、心肌炎、心肌病等。阿托伐他汀是具有多向性效应的调脂药，它还能抑制心室重塑，改善左心功能，达到治疗心衰的目的，其机制可能与调节致炎细胞因子的表达与活性有关。正在或已完成的一些临床研究表明他汀类药物具有多效性，不但可调脂、抗炎，还可抗心衰^[5] 。他汀类药物可能通过如下途径而发挥抗心衰作用^[6] ：（1）抑制肾素．血管紧张素-醛固酮系统，阻止神经内分泌的过度激活；（2）抑制心肌细胞肥大，减轻心肌问质纤维化，从而逆转心室重构；（3）抗氧化作用；（4）促进新生血管形成，改善内皮功能；（5）抑制心肌细胞凋亡。Sola等^[7]应用他汀类药物可明显减少扩张型心肌病患者和充血性心衰患者外周血清细胞因子水平，改善心功能。

    4、在急性冠脉综合征中的应用

    有资料显示阿托伐他汀可降低血中胆固醇，且可改善内皮功能、抗炎、稳定斑块而起到降低冠状动脉事件的发生而广泛应用于冠心病患者^[8,9] 。Tousoulis等^[10]研究表明阿托伐他汀可降低不稳定型心绞痛病人的MCP-1，抑制炎症反应。其抗炎机制可能是：他汀类药物直接与淋巴细胞功能性抗原1结合，后者为一种在炎症和自身免疫疾病中发挥重要作用的糖蛋白，进而抑制淋巴细胞与细胞问黏附分子-1的相互作用，抑制白细胞介素（IL）诱导的参与T淋巴细胞活化的Ⅱ型组织相容复合分子的表达，发挥抑制免疫作用^[11] ，降低了IL-18等炎症因子的表达。他汀类药物通过抑制细胞中的信号转导，抑制多种炎性基因的表达，从而降低了IL-18和hs-CRP的表达，稳定斑块，抑制冠状动脉内皮上斑块的破裂和血栓形成，从而减少ACS的发生。Gupta等^[12]研究也显示阿托伐他汀能降低ACS时hs-CRP的表达，尤以小剂量组最显著。大量的实验表明先天性免疫识别受体Toll样受体4（TLR-4）以多种形式影响了AS的形成和发展^[13] 。ACS患者单核细胞表面TLR-4明显上调，TLR-4介导的免疫炎症反应在造成斑块的不稳定、最终引起临床并发症ACS的发生中起关键作用，因此通过抑制TLR-4炎症信号传导途径，从而达到稳定斑块改善临床预后是防治ACS的新方向。

    5、在急性心肌梗死后心脏干细胞移植中的应用

    急性心肌梗死（AMI）为在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死。其病理基础为病灶中心为坏死区、外周围绕损伤区、最外为缺血区。临床传统治疗及近年来广泛采用的PCI治疗都只能治疗损伤区和缺血区心肌，而坏死区心肌已不可逆转，永久丧失其正常功能。在大面积心肌梗死后病人，往往出现严重心衰最终导致死亡。Yang等^[14]研究在猪急性心肌梗死后进行自体干细胞心脏移植以代替坏死心肌功能，同时应用阿托伐他汀改善心脏微环境，从而促进干细胞的分化和存活。结果显示：阿托伐他汀能改善急性心肌梗死后心脏的微环境，促进干细胞的分化和存活。其可能的机制为：抑制细胞的吞噬作用、氧化反应及炎症因子的释放。Yi等^[15]研究也显示阿托伐他汀通过减少浸润T细胞干扰素的分泌，改善人同种异体移植的动脉损伤。

    6、展望

    综上所述，他汀类药物除降脂作用外还有抗炎、抑制免疫反应、改善血管内皮功能等作用。而阿托伐他汀除应用于以上几个方面外，在增加慢性缺血心肌氧化反应指数^[16] 、预防安装心脏起搏器后心房颤动^[17] 、治疗冠状动脉旁路移植术后心房颤动^[18]等多方面也展示了有益效果，进一步表明其在临床上具有更为广泛的应用前景。

    参考文献（略）

    文章来源：《心血管病学进展》2010年第31卷第1期