心房颤动的药物抗栓治疗进展

安徽省立医院  卢业伟 综述 徐健 审校

    心房颤动（房颤）是常见的心律失常，房颤可使各年龄段患者脑卒中的危险增加4～5倍。房颤导致的最大危害是引起血流动力学的改变，从而导致血栓形成，最终引起脑卒中以及体循环栓塞，造成组织以及器官的功能损害，降低患者的生活质量。其年发生率随年龄而增加，50～59岁为1.5%，60～69岁为2.8%，70～79岁为9.9%，80～89岁为23.5%，平均为4.5%^[1] 。 因此，对于房颤患者的抗血栓治疗显得尤其重要。抗凝和抗血小板治疗可减少房颤患者左心房附壁血栓的形成，从而减少缺血性脑卒中的发生。目前，临床上常用的抗栓药主要有非甾体抗炎药类药物（以阿司匹林为代表）、香豆素类（以华法林为代表）、吡啶类及衍生物以及其他新型抗栓药物（如希美加群、利伐沙班等）。

    1、心房颤动抗栓的重要性

    抗栓治疗是房颤临床治疗中不可缺少的一部分，在预防由房颤引起的脑卒中以及外周血管栓塞中占有重要地位。全球最著名的5个一级预防临床试验分别是房颤患者阿司匹林和抗凝血药物试验（atrial fibrillation aspirin and anticoagulation，AFASAK）、房颤患者脑卒中预防试验（stroke prevention in atrial fibrillation，SPAF）、波士顿地区房颤抗凝试验（Boston area anticoagulation trial for atrial fibrillation，BAATAF）、非风湿性房颤患者脑卒中预防试验（stroke prevention in nonrheumatic atrial fibrillation，SPINAF）、加拿大房颤抗凝研究（Canadian atrial fibrillation anticoagulation，CAFA）^[2-6] ，还有1个二级临床预防试验是欧洲房颤试验（European atrial fibrillation trial，EAFT），另一个是来自于临床实践的房颤（anticoagulation and risk factor in atrial fibrillation，ATRIA）研究^[7] ，其结果均证实在房颤患者中抗栓治疗对于降低缺血性脑卒中的发生率有明显的作用。

    2、心房颤动抗栓治疗的分层治疗

    国外目前关于房颤抗栓治疗的指南主要来源于：美国胸科医师协会（ACCP）指南和美国心脏病学学会/美国心脏协会/欧洲心脏病学会（ACC/AHA/ESC）指南。ACC/AHA/ESC的最新版房颤治疗指南中，根据血栓发生的危险程度的不同，把血栓栓塞的危险因素分为高、中、低危3层：（1）高危因素为既往存在血栓栓塞病史[包括短暂性脑缺血（TIA）]、左房室瓣膜狭窄和人工瓣膜置换；（2）中危因素为年龄≥75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能减低（射血分数≤35%或缩短指数≤25%）、糖尿病；（3）低危因素包括年龄65～75岁、女性、冠心病。

    现在根据国外房颤患者抗栓治疗的指南，排除房颤患者抗栓治疗的禁忌证，如孤立性房颤等，以及其他类型的房颤患者，包括阵发型、持续型以及永久型房颤患者，均应行抗栓治疗。治疗的强度应控制凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）在2～3之间。有任何一种高危因素或≥2种中度危险因素的房颤患者须选择华法林，并且使国际标准化比值（INR）控制在2.0～3.0；1个中危因素或≥1种未证实的危险因素的患者可以选择阿司匹林或华法林；对持续性或阵发性房颤患者、年龄（<65岁）且无合并其他危险因素时，建议应用阿司匹林80～325 mg/d预防缺血性脑卒中的发生，不主张使用华法林；瓣膜性房颤且年龄<75岁，可以口服华法林，控制INR 2.0～3.0之间，若金属瓣膜置换的房颤患者则应维持INR在2.5之上；75岁以上，出血风险高的患者，建议口服华法林抗凝控制INR在1.6～2.5之间；若在应用华法林维持INR在2.0～3.0时仍发生血栓栓塞事件（脑或者外周处），则可谨慎增加华法林剂量，控制INR在3.0～3.5之间，但应密切关注出血等不良反应的发生^[8] 。

    3、心房颤动抗栓治疗的药物

    目前，普遍使用的房颤抗栓药物主要有阿司匹林、华法林以及吡啶类及衍生物等。无论药物种类如何，其根本目的是对抗血小板聚集，防治附壁血栓的形成。随着药物的发展，可以尝试使用单一或者联合方案来减少血栓形成，从而减少栓塞事件的发生。每个房颤患者的病情以及性质是不同的，因此，口服抗栓药物就要适合于房颤患者的危险程度^[9] 。

    3.1 阿司匹林

    阿司匹林作为经典的对抗血小板聚集的药物，在房颤患者的抗栓治疗中已经普遍开始应用。阿司匹林主要通过在体内抑制环氧酶（COX）的生物合成。COX有2种形式，即COX-1和COX-2两种同工酶。前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管收缩，血小板聚集等调节，可以调节血小板聚集、调节外周血管阻力等有关。口服后可以在胃肠道内迅速吸收，绝大部分在小肠中吸收，1～2 h可达高峰。低浓度阿司匹林能使前列腺素合成酶活性中心位点的丝氨酸乙酰化失活，不可逆的抑制血小板COX，减少血小板中血栓素A 的生成，从而影响血小板的聚集以及抗血栓形成，达到抗凝的作用。重复使用阿司匹林后对血小板的影响可产生蓄积作用，每日服用约160 mg即可使血小板COX完全失活，故阿司匹林在比产生其他作用小得多的剂量时即可引起抗血小板聚集作用。进一步加大剂量并不能使效能进一步增强，还可能减低效应，增加毒副反应。

    抗血小板治疗已证明对大多数血管事件高危患者的脑卒中预防是有效的，Aguilar等^[10]的研究表明，阿司匹林对非瓣膜病房颤患者减少脑卒中的发生率与对其他高危患者的作用相似（即减少约25%），对于每年平均脑卒中率为4%的房颤人群进行一级预防，每年每1000人可预防约10次脑卒中。所以对于不愿意或者不能口服抗凝剂的患者，服用阿司匹林是较为理想的选择。

    汇总研究表明，标准剂量华法林、低剂量华法林、阿司匹林这3种治疗均比安慰剂缺血性脑卒中发生率低，即口服华法林和阿司匹林均可减少脑卒中发生率，但是口服抗凝剂比阿司匹林有更低的缺血性脑卒中发生率和较高的主要出血发生率^[11] 。所以，口服阿司匹林对于血栓栓塞的高危人群尚不适用。

    长期服用阿司匹林的不良反应也是显而易见的，常见的有消化道不良反应，长期大剂量的服用易引起消化道溃疡（特别是胃溃疡）、消化道出血等。而消化道溃疡这样的不良反应往往使很多患者对于服用阿司匹林望而却步。新型肠溶制剂可以在一定程度上减轻这种不良反应。

    3.2 华法林

    属香豆素类口服抗凝药。其抗凝机制是阻止维生素K环氧化物转变为氢醌形式，使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅸ 、X和抗凝血因子蛋白C和蛋白S的谷氨酸残基的γ羧化作用发生障碍，导致合成没有活性的前体，从而发挥抗凝血作用。2000年澳大利亚公布的关于华法林治疗指南^[12]中指出，房颤的病人用华法林抗凝治疗的过程中，INR为1.7时，脑卒中的危险是INR为2.0的2倍；INR为1.5时，脑卒中的危险增至3倍；INR为1.3时，脑卒中的危险变成6倍；一旦INR正常，脑卒中的危险会增至18倍；而当INR为3.0～4.4时，出血的发生率是INR为2.0～2.9的2倍；INR为4.5～6.0时，出血的发生率是INR为2.0～2.9的4倍；INR>7.0时，出血的发生率是INR为2.0～2.9的5倍。

    在我国，孙艺红和胡大一^[13]通过对4511例房颤患者的回顾性分析提出，合理INR强度为1.5～3.0。INR<1.5时栓塞危险明显增加，INR>3.0时出血危险增加。高龄不是服用华法林的禁忌，但由于高龄患者出血的危险性增加，华法林的剂量宜适当降低，可控制INR在1.5～2.5。

    华法林最严重的不良反应是引起大出血，长期使用华法林出血的发生率为1.1%～8.1%/年。危险因素包括高龄，严重的脑、心、肾或肝脏疾病，脑血管或周围血管疾病，抗凝强度控制不佳，服用非甾体类药物，饮酒及外伤等。出血常见部位多在外伤、消化道、泌尿生殖道等处。所以，在使用华法林抗凝治疗时应注意：（1）选择合适的剂量；（2）在早期密切监测患者；（3）保持合适的INR；（4）注意药物的相互作用以及患者的其他危险因素^[14] 。

    所以，针对上述使用华法林抗栓治疗产生的不良反应，在长期使用华法林时，应当注意及时监测患者INR的变化，及时调节华法林的用量，以便把使用华法林引起的出血危害降低到最低限度，并且可最大程度的达到抗栓形成的目的。一般对于中、低危因素合并有瓣膜性心脏病的房颤患者，服用华法林后应及时监测INR，并控制INR在2.0～3.0之间，这样即可以有效的防止血栓形成，也可降低因服用华法林引起的出血等不良事件发生。

    中国人华法林的初始剂量建议为3 mg，目标INR按照病情而定，一般为2.0～3.0；年龄高于75岁的老年人和存在出血风险的高危患者，初始剂量应从2 mg开始，每天1次口服，目标INR可以控制在1.6～2.5之间；二尖瓣换瓣的患者，且合并房颤时，应将目标INR范围控制在2.5～3.5。同时应对患者的一般情况、既往史、服药史，特别是有无血液系统疾病，特别是有无异常出血的病史有所了解。华法林的应用应该严格掌握适应证，多数情况下应不再使用阿司匹林。华法林应用确切也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要轻易使用，特别是在不具备监测条件时，以防止严重的出血事件发生。

    若监测INR过高或过低，或由于其他原因改变了华法林的剂量，则应根据INR值和服用华法林剂量及时调整，并视情况决定下一次监测INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5～1 mg。每次调整之前，应仔细询问病情发现INR变化的原因，并应参考先前一段时间测定的INR；如果在此之前INR无明显波动，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5～4.0，可以暂时不调整剂量，并于3～7 d后复查INR。

    华法林的主要缺点是：（1）治疗窗很窄，剂量太小效果不明显，而剂量太大易引起出血；（2）个体之间剂量差别很大；（3）个体之间药代动力学变异很大；（4）可与多种药物发生相互作用；（5）须较频繁的监测 。为确保华法林抗凝治疗的安全性和有效性，目前国内外公认的监测指标是INR。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。此外，某些药物可诱导某些肝脏细胞色素P450酶表达，经该酶代谢的药物可以使华法林灭活增加，致使华法林的浓度降低。因此，为了保持华法林稳定的血药浓度，病人应注意保持饮食平衡，尤其是富含维生素K的绿色蔬菜摄入量的平衡，并注意其他通过P450代谢的药物会影响华法林抗凝效果。美国ACCP房颤治疗指南及AHA/ACC华法林使用指南均指出^[16,17] ，凡使用华法林抗凝治疗的房颤患者，无论是否合并有栓塞高危因素，也无论年龄大小，INR的目标均定为2.0～3.0。目前国人应在此范围，合适剂量是多少仍无定论，目前主要仍参考该标准。

    3.3 联合用药

    现在一般临床上对于房颤患者的抗栓联合用药采用“阿司匹林+华法林”或者“阿司匹林+氯吡格雷”的方案。曾经有人假设联合应用阿司匹林和低剂量华法林可能达到既有效预防脑卒中又能够减少使用华法林的危险性和复杂性。为此目的设计的SPAF（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation）Ⅲ试验，将1044名房颤和一个至少有脑卒中危险因素的患者随机分为华法林剂量调节组（目标INR值2.0～3.0）和阿司匹林（325 mg）配伍华法林固定剂量组（目标INR值1.2～1.5）。但是这一试验被提前终止，因为缺血性脑卒中事件和体循环栓塞事件在联合治疗组中明显增高（年发生率为7.9% VS 1.9%），但是该联合方案并不能有效防止脑卒中事件^[18] 。

    氯吡格雷属于噻吩并吡啶类衍生物，在化学结构上与噻氯吡定属于一类。其药理作用是通过抑制二磷酸腺苷（ADP）所介导血小板聚集而起到抗血小板的作用。此外，氯吡格雷可降低血小板选择蛋白的表达，说明可以抑制血小板的活化。氯吡格雷可轻至中度地抑制凝血酶和胶原诱导的血小板聚集，这可能是由于血小板受诱导活化后脱颗粒产生的ADP引发的放大效应被氯吡格雷所阻断。由于阿司匹林和氯吡格雷作用发挥在抑制血小板聚集的两个相互独立的重要环节，同时抑制这两个环节，同单独抑制其中一个环节比较，具有更好的抗血小板作用。阿司匹林并不增强氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集作用，但两药合用在抑制胶原和凝血酶诱导的血小板聚集、活化方面较各自单用均明显增强^[19] 。在European Stroke Prevention Study 2（ESPS2）研究中发现，单独使用阿司匹林可使脑卒中危险减少18%，单独使用抗血小板药双密达莫可使脑卒中减少16%，而两者联合使用可使脑卒中危险减少37% ，而且出血的危险没有明显增加。在ESPS2研究的亚组分析显示，在房颤的患者中，抗血小板药物联合应用其抗栓作用增强，但出血的危险没有增加^[20] 。

    3.4 其他新型抗栓药物

    3.4.1 希美加群：希美加群是一种前体药，在体内经过代谢后形成美拉加群后，其抗凝作用才得以发挥。希美加群通过直接抑制凝血酶来发挥抗凝作用^[15] 。其对于凝血酶的抑制是一种竞争性的抑制，同原先的抗凝药物相比，希美加群的抑制作用强，治疗窗较宽，为可逆的抑制作用，对于游离的以及与血栓结合的凝血酶原均有作用，起效较快^[15] 。

    房颤时直接凝血酶抑制药预防脑卒中（Stoke Prevention with an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation，SPORTIF）Ⅲ和V试验是近年来有关希美加群在房颤中预防血栓栓塞事件的2项重要试验^[21] 。SPORTIF-Ⅲ试验在欧洲、亚洲和澳大利亚的259个中心进行，而SPORTIF-V试验在北美洲的409个中心进行。2个试验总人数超过7000人。结果显示在SPORTIF-Ⅲ试验中服用希美加群和华法林的患者中，总体死亡率无明显差别，出血的相对危险性希美加群较华法林降低14%；在SPORTIF-V中死亡率及主要事件都没有明显变化，出血事件的发生率降低10%。

    Akins等^[22]进行的一项合并SP0RTIF一Ⅲ和V的研究表明，对照组确定服用华法林的目标INR为2.0～ 3.0的前提下，同时实验组予以希美加群36 mg，每日2次口服，结果说明在先前有脑卒中/TIA病史的患者中，使用希美加群治疗组的脑出血发生率比使用华法林治疗组降低了7.5%，但是在单独危险因素相同时，两者无统计学的差异。研究还发现，加用阿司匹林并不增加脑出血的风险，但是在严重出血上，使用希美加群的脑出血率为0.17%，而使用华法林的脑出血率为0.45%。

    经历了长期广泛的临床试验后^[22] ，希美加群在外科手术后防止静脉血栓形成以及预防房颤患者血栓并发症的作用得到了认同，虽然说希美加群在各方面优于华法林，但是希美加群的不良反应仍然不能忽视。其不良反应主要是肝功能损害，ESTEEM试验的结果提示^[21]服用希美加群的肝脏损害主要表现在黄疸以及转氨酶的升高。转氨酶的升高一般在正常值的3倍以上，但停药后基本上恢复到正常值或者正常值的2倍以上。同时研究表明，使用华法林引起的转氨酶升高只有1%左右^[22] 。ESTEEM试验还提示希美加群的不良反应一般出现在服药后2个月左右。所以在使用希美加群时务必要检测肝功能。

    3.4.2 利伐沙班：利伐沙班是一种新型的，口服的Xa因子抑制剂，在临床上用于预防血栓的形成与治疗。生物利用度较高（60%～80%），与其他类似的丝氨酸蛋白酶类药物相比，它结合Xa因子的活性部位较为紧密但又是可逆性的，它对于X a因子的选择性抑制作用强10,000倍（Ki 0.4 nM），并且其除了抑制游离Xa因子活性外，还可抑制V因子活性和凝血相关的Xa因子活性，同时对于游离的以及在血凝快中被凝血酶原激活的Xa因子均有作用^[23-25] 。其在动脉以及静脉中的抗凝作用现已经在动物模型中被证实。

    在临床前的I期试验已经支持予以利伐沙班在成年健康单次最大剂量80 mg 1次/d或者30 mg 2次/d，在口服后约2.5～4 h后到达最大血药浓度，半衰期约5～9 h，口服的生物利用度约80%，并且在血药浓度与Xa因子活性抑制或延长凝血酶原时间上有良好的相关性^[24] 。上述的半衰期只是在临床的健康受试者中得出的数据，而在老年人，特别是肾脏清除率减低的老年患者，其半衰期可能会进一步延长。在体内通过肝脏或者肾脏双重途径排泄，部分以原体的形式从尿液中排泄。

    目前在骨科的膝关节、髋关节置换术后对于深静脉血栓形成的预防研究结果显示^[25-27] ，患者在术后接受口服利伐沙班（分别为5、10、20、40 mg以及60 mg，2次/d，术后6～8 h开始服用）或者依诺肝素皮下注射（手术前夜40 mg皮下注射，术后12、24 h分别30mg皮下注射），5～9 d后行静脉造影检查，同时临床观察不良反应，结果发现两组疗效与不良反应相当 ，而使用利伐沙班组不良反应更少些。同时研究还表明，使用药物的时间越长，发生血栓栓塞的可能性就越小，但是引起出血的相对风险就会增大，目前虽无证据说明剂量与药效的关系，但是增加服用剂量会导致出血率的升高（5.0% ～11.6%），而使用依诺肝素、维生素K组的出血率只有6.3%^[28] 。

    在一个临床Ⅲ期随机试验中^[28] ，选择20 mg/d作为静脉血栓形成的治疗，并用于房颤血栓形成的预防。试验中利伐沙班剂量从20～60 mg不等，发现小剂量的利伐沙班也有较好的抗凝作用。同时试验中还发现，在整形手术后予以每日10 mg不仅可以预防血栓形成，同时还可以有效地降低出血的发生率。

    在使用利伐沙班时，还应当注意与其他药物，如非甾体抗炎药（阿司匹林等）以及强心药（如地高辛等）的相互作用。在服用抗凝剂预防和治疗血栓的患者中可能伴随有潜在的药物不良反应。在药物代谢动力学方面，利伐沙班与其他抗凝药物（如依诺肝素等）无明显的相互作用，提示可以两药联合序贯使用^[29] 。

    目前，利伐沙班主要用于外科，特别是骨科以及整形外科术后血栓形成的预防，在房颤的抗凝治疗方面尚未有较广泛的应用。基于目前的临床试验结果，利伐沙班在抗凝的效果以及并发症的发生情况上来看，与其他抗凝药物相比较，具有相同的效果以及更少的不良反应。

    综上所述，房颤对患者的危害不仅只是单纯的心脏一个脏器的危害，而是房颤引起的血流动力学的改变，使血液处于高凝状态，并且引起血管内皮的变化，从而引起血栓形成，发生血栓栓塞事件，降低患者的生活质量。因此，房颤的抗栓治疗在提高房颤患者的生活质量以及延长其生存时问有着重要的地位。基于目前抗血栓的药物局限，不良反应较多，患者的依从性差，故研制新型的效果好、不良反应少、血药浓度稳定的药物就显得迫在眉睫。

    参考文献（略）

    文章来源：《心血管病学进展》2010年第31卷第2期