心房纤颤患者脑卒中的预防-抗凝与抗血小板治疗

首都医科大学附属北京安贞医院  马长生|高凌云

    心房纤颤（房颤） 导致血栓栓塞的发生率为3% ～ 8%，其中以脑卒中的临床危害最为严重，对患者的生活质量影响最为显著。Wolf 等^[1]研究显示，非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生风险较无房颤患者升高5 ～ 6 倍;而且随着年龄增长，脑卒中与房颤的关系愈加密切，80 ～ 89 岁的高龄人群中，房颤脑卒中的发生率是其他年龄组房颤患者的4. 5 倍。我国部分地区房颤住院病例回顾性调查资料中，房颤患者脑卒中的患病率为17.5%^[2] 。胡大一等^[3]在全国18 家医院进行的房颤脑卒中病例对照研究显示，我国房颤脑卒中的患病率为24.8%。我们对北京地区缺血性脑卒中发生率的调查显示，非瓣膜病房颤患者非抗凝状态下年缺血性脑卒中发生率为5.3%^[4] 。因此，房颤是缺血性脑卒中的一个重要的独立危险因素。

    由于房颤患者血栓栓塞的发生风险明显升高，因此除非患者为孤立性房颤或存在禁忌症，所有房颤( 包括阵发性、持续性或永久性房颤)患者均应接受抗栓治疗。然而，选择何种抗栓药物同时如何确定抗栓治疗的强度，与房颤患者自身血栓栓塞事件发生风险的高低有着密切关系。2006年美国心脏病协会（ACC）/美国心脏学会（AHA）/欧州心脏病协会（ESC）房颤治疗指南^[5]中概括总结了房颤发生脑卒中的不同级别的危险因素。其中，高危因素包括：既往血栓栓塞病史（包括脑卒中、短暂性脑缺血发作和其他部位栓塞病史）、风湿性二尖瓣狭窄和瓣膜置换术后；中度危险因素包括：年龄>75 岁、高血压、心力衰竭（心衰）、左心室收缩功能受损［射血分数（EF）≤35% 或短轴缩短率（FS）≤25%］或糖尿病；低危或未证实的危险因素包括：年龄65～74 岁、女性、冠心病或甲状腺毒症。

    目前常用的抗栓药物有华法林、阿司匹林及氯吡格雷等。既往临床试验^[6-7]显示，与安慰剂相比，阿司匹林可使房颤患者血栓栓塞的相对危险降低21%。但更多的临床研究荟萃分析^[8]显示，与阿司匹林相比，华法林可使所有脑卒中事件的相对危险降低46%、缺血性脑卒中事件的相对危险降低52%。因此，华法林降低房颤脑卒中的发生风险效果显著优于阿司匹林。氯吡格雷也可用于预防血栓形成的治疗，不需要监测国际标准化比值（INR），而且出血的风险性较低，但其预防脑卒中的疗效远不如华法林^[9] ，即使氯吡格雷与阿司匹林合用，其预防中风的作用也明显差于华法林^[10]。房颤血栓栓塞的多项一级预防试验的荟萃分析^[11]显示，华法林治疗使脑卒中的相对危险降低68%。同时，房颤脑卒中的二级预防试验[7]表明，华法林可使脑卒中的年发生率由12%降至4%，这意味着每治疗13 例房颤患者，每年即可减少1 例脑卒中的发生。

    基于目前的临床研究，2006 年ACC/AHA/ESC 房颤指南^[5]推荐，有任何一种高危因素或≥2 种中度危险因素的房颤患者应选择华法林抗凝。有1 种中度危险因素或≥1 种未证实的危险因素的患者可以选择阿司匹林（80 ～ 325mg /d）或华法林治疗INR 为2. 0 ～ 3. 0。对于没有脑卒中危险因素的房颤患者，推荐应用阿司匹林（80 ～ 325 mg /d）预防脑卒中。置换金属瓣膜的房颤患者应根据瓣膜类型使 INR 维持在2. 5以上。同时不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于单独应用华法林，而出血的危险却明显增加。应用华法林较阿司匹林能更有效地预防房颤患者的脑卒中事件，但严重出血事件却增加1.7倍（危险比95% CI，1. 21 ～ 2. 41）^[8]。因此，为保证华法林用药的有效性与安全性，要定期监测凝血酶原时间（PT，INR）来调整华法林的剂量。由于参与华法林代谢的CYP2C9和VKORCI 存在基因变异^[12] ，故而不同患者对于华法林的抗栓治疗反应个体化差异非常明显。对于一个从来没有用过华法林的患者，欲达到稳定的靶目标INR值，华法林的用药剂量相差很大。ACC/AHA有关华法林应用指南中指出^[13] ，华发林的起始剂量应以人群的平均维持剂量开始，并推荐华发林治疗开始阶段应每天监测INR，直至达到INR的目标值。但频繁的取血检验给患者带来诸多的不便，同时也降低了患者长期服药的依从性，因此有不少的患者甚至因此而拒绝华法林抗栓治疗。美国胸科医师学会抗栓治疗建议^[14]指出在服用华法林后的第3 ～ 4 d 开始监测INR。在用药初期，华法林的剂量调整不仅要根据INR 的测定值，同时还要注意INR 值的变化趋势，适时调整。

    如前所述，高龄是房颤的高危因素，老年患者又是房颤的主要群体。而缺血性脑卒中作为房颤最主要的并发症之一，对于老年患者的危害更为显著。因此，积极预防老年房颤患者脑卒中的意义重大。但对于老年房颤患者特别是75岁以上的高龄患者，是否适合抗凝治疗曾是一直争论的问题，随着大规模临床试验的开展，美国胸科医师协会在2001年制定的有关房颤治疗指南中指出，对于75岁以上的患者，如果没有禁忌症，都应该进行抗凝治疗^[15] 。华法林可有效降低房颤患者脑卒中的发生率，但老年人由于多种出血危险因素、合并多种疾病、同时服用多种药物等使华法林出血的风险增加，使其应用受限，所以关于75岁以上房颤人群应用华法林是利大于弊，还是弊大于利，目前尚有争议。一项旨在比较老年房颤患者应用华法林和阿斯匹林有效性和安全性的研究^[16]显示，973 例年龄> 75 岁的房颤患者，平均年龄（81. 5 ± 4. 2）岁，随机分为华法林治疗组（目标INR 2 ～ 3）和阿司匹林治疗组(75 mg /d)。随访（2. 7± 1. 2）年，华法林组有24 例主要终点事件（21 例脑卒中，2 例颅内出血和1 例体循环栓塞），阿司匹林组则有48 例（44 例脑卒中，1例颅内出血和3 例体循环栓塞），华法林组和阿司匹林组相比主要终点事件风险率分别为1. 8% 和3. 8%〔相对危险度（RR）0. 48，95%CI：0. 28 ～ 0. 80，P = 0. 003〕，绝对风险减少2%（95%CI：0. 7 ～ 3. 2）。颅外出血的风险分别为[1. 4% （华法林）和1. 6% （阿司匹林），（RR 0. 87，95% CI：0. 43 ～ 1. 73；绝对风险降低0. 2%，95%CI： 0. 7 ～ 1. 2）]。作者认为对于年龄> 75 岁的老年房颤患者应该选择华法林抗凝治疗，除非有禁忌症。而且，阿司匹林的胃肠道副反应及胃肠道出血并发症也对其应用于老年房颤患者有一定的影响。

    通常口服华法林治疗必须严格检测INR，使其保持在2. 0 ～ 3. 0 之间。作为有高出血风险的老年人群，是否应采用更低的INR 治疗窗?

    日本一项旨在比较实际临床情况下老年房颤患者应用低强度华法林治疗的研究^[17]显示，对于老年房颤患者在真实临床环境下应用低强度( INR 1. 5 ～2. 5)的华法林治疗是安全而有效的，该研究中63 例房颤患者和临床试验的对象相比更具随机性，平均（76 ± 7）岁，包括了瓣膜性心脏病、充血性心力衰竭、脑卒中后及短暂性脑供血不足（TIA）等更多合并症，其中高危患者的比例占到了78%，随访显示该组患者年平均脑卒中和体循环栓塞的比例与临床试验中应用华法林的房颤患者相近（2. 0% vs 1. 4%和0. 7% vs 0. 3%），实际临床组的严重出血事件和临床研究组相比差异无统计学意义（0. 7% vs 1.3%），而轻微出血事件反而有所减少（3. 4% vs 7. 9%），结果显示在实际临床环境下低治疗强度的华法林能安全而有效地预防老年房颤患者脑卒中的发生。所以，对于出血风险较大的老年患者而言，临床医师可选择较低治疗强度（ INR1. 5 ～ 2. 5）的华法林抗凝治疗。由于华法林的治疗窗窄、应用不方便（需定期监测INR）及出血发生率高，患者服用的依从性降低，这可能也是目前国内房颤患者尤其高龄患者口服华法林抗凝应用率低的主要原因。研究者们一直在致力于开发新的有效的抗凝药物以期能取代华法林，目前有2种新药达比加群酯和利伐沙班被批准用于矫形外科术后，前者是一种凝血酶抑制剂的前体药，在体内可转换为强的凝血酶抑制剂，不受进食和服药时间的影响，与其他药物之间没有相互作用，且因为其治疗窗较宽，在治疗过程中不需要滴定剂量和监测出凝血时间^[18] 。后者是1种高选择性的口服X因子抑制剂，生物利用度高，其他药物对其影响作用小，应用很安全，出血的发生率低，与依诺肝素类似^[19] 。最近，一项关于达比加群酯在房颤患者预防脑卒中的大规模前瞻性、随机、双盲非劣效性研究表明，110 mg 达比加群酯预防房颤患者脑卒中和体循环栓塞的作用与华法林相当，但出血的发生率低于华法林，而150 mg的达比加群酯预防脑卒中和体循环栓塞的作用优于华法林，但出血的发生率与华法林相当。相信随着更多循证医学证据的出现，达比加群酯有望替代华法林成为房颤患者预防脑卒中最有效的药物。综上所述，房颤患者具有较高的血栓栓塞发生风险，通过应用华法林有效地抗凝治疗能够明显地降低血栓栓塞，尤其是脑卒中的发生。但使用华法林期间应严格定期监测，以保证治疗的有效性与安全性。老年患者应用低治疗强度（INR1. 5 ～ 2. 5）华法林可有效预防脑卒中。达比加群酯有望成为房颤患者预防脑卒中最有效而安全的药物。

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    文章来源：中国医学前沿网