干细胞治疗心脏病：可致心律失常？

    深度视点

    干细胞相关心律失常可能与移植干细胞类型、心肌缺血、梗死区心肌电重构等多种致心律失常因素相关。通过改变当前干细胞类型的基因表达，或者改善细胞运送的方法等方面，可以减少或者防止心律失常的发生。

    【受访专家】南昌大学附属第二医院心内科 程晓曙教授

    干细胞是各种成熟细胞的起源细胞，具有自我更新和分化的潜能，以及有较强的再生能力，可替代、修复或加强受损的组织或器官的生物学功能，理论上使心血管疾病最终得到治愈成为可能。南昌大学附属第二医院心内科程晓曙教授谈到，随着组织、细胞工程研究的不断深入，细胞重建和功能恢复的干细胞移植疗法成为有应用前景的研究热点，同时也因研究报道指出其导致心律失常而引起争议。

    SKMs治疗惹争议　　

    据介绍，骨骼肌成肌细胞（SKMs）治疗的相关研究较多，研究结果让该治疗方法陷入争论之中。在动物实验方面，Fernamde等用程序刺激研究大鼠心肌梗死模型，发现SKMs治疗后诱发室性心律失常的发生率明显增加。Roell等则发现，心律失常的发生与其下调缝隙连接蛋白Cx43表达有关，通过转基因使SKMs过表达Cx43可减少大鼠心梗后心律失常发生。此外，在成肌细胞与心肌细胞共培养实验中，还发现成肌细胞可能通过旁分泌机制引起心肌细胞肥厚，并使得细胞复极延迟而诱发触发活动，引起心律失常。

    在人体研究方面，Menasche等进行的研究最早对干细胞移植亮起了红灯。2006年《循环》杂志上报道，在10例接受SKMs移植的患者中，4例在术后11～22天出现与心肌缺血部位无关的室性心律失常。Siminiak等在冠脉旁路移植术（CABG）后心外膜注射SKMs，最初2例于术后早期发生室性心律失常。2008年Smits等在《欧洲心脏病》杂志上报道，5例缺血性心衰患者接受经心内膜SKMs移植后，1例在移植后第9天因室性心律失常死亡，另有1例则发生了持续性室性心动过速。在该研究未正式发表的报告新增的8例患者中，2例发生心源性猝死，3例发生严重室性心律失常。研究为所有患者常规植入埋藏式复律除颤器（ICD）治疗。4年后随访显示，SKMs移植组ICD放电频率明显较非随机的对照组高。

    这些临床研究的结果让人们担心，干细胞特别是SKMs在CABG后心肌移植时可能会引起或至少增加潜在心律失常的可能。以上研究似乎都指出，SKMs治疗慢性缺血性心肌病会致心律失常。不过，也有学者指出，上述研究中均缺乏严格对照组，不可能就SKMs移植与室性心律失常是否有因果关系得出结论。程晓曙还认为，细胞处理程序以及移植方式等在干细胞移植引起心律失常中是否起作用，也很难确定。“审慎考虑干细胞移植所致的心律失常的风险能否预防、是否可控，以及这种风险是一过性还是永久性，是否所有用作心脏修复的干细胞均可发生心律失常，均为关乎干细胞治疗发展的重要话题。”

    致心律失常原因何在　　

    程晓曙谈到，目前的研究证明，干细胞相关心律失常可能与移植干细胞类型、心肌缺血、梗死区心肌电重构、细胞移植途径、注射方式、心肌损伤部位等多种致心律失常因素相关。

    有学者发现，SKMs比骨髓单个核细胞（BMC）更容易诱发室性心动过速（VT），移植骨髓间充质干细胞（MSCs）可以保护心肌电生理活性，保持搏动沿着边缘区传播，降低VT发生。Fouts等比较了梗死区中心区SKMs注射和梗死边缘区SKMs注射对VT发生的影响，结果显示梗死中心区SKMs注射的VT发生率低，梗死边缘区SKMs注射则VT发生率相对升高，可见，移植干细胞类型和移植部位与心律失常的发生有关。

    此外，移植方式本身可能就是影响VT发生的重要因素。2008年Fukushima等观察直接心肌注射（IM）与冠脉注射MSCs对大鼠心肌梗死的影响。结果发现经冠脉内注射（IC）较IM的早期心律失常发生率明显降低。与IM相比，IC局部炎症反应低，移植细胞分布广，结构破坏少，而且可以与宿主细胞形成缝隙连接。再者，Herreros等对不使用异体血清培养SKMs进行研究发现，细胞移植后心律失常明显减少。随后，Chachques应用患者自身血清稀释自体SKMs对20例患者进行治疗，也发现室性心律失常明显减少。因此有学者认为，心律失常的发生也可能与使用异体血清作为细胞溶剂和注射有关。

    MAGICII研究中，对室性心律失常发作高危、射血分数（EF）平均为27.6%的心衰患者进行观察，分别分成对照组、低剂量组和高剂量组，所有患者服用胺碘酮，并植入ICD。6个月后由双盲的电生理专家分析ICD数据，患者中无心律失常性致死的发生，低剂量组出现4例VT，高剂量组5例VT，对照组2例VT，但无统计意义差别，证明移植细胞数量增加与心律失常发生率及发生时间无关。

    潜在抗心律失常不容忽视　　

    无疑，干细胞移植会因种种原因导致心律失常的发生，但同时，程晓曙指出，“干细胞移植的治疗作用亦应肯定，因为干细胞具有改善缺血、减少梗死心肌面积以及改善左室重构的作用。值得重视的是，任何有关干细胞治疗致心律失常的讨论都不能忽略其同时具有潜在抗心律失常作用的事实。”

    一系列有效的心肌再生策略，可实现干细胞治疗的抗心律失常，如使用基因转染干细胞方法，增加已有心脏干细胞的再生能力和归巢数量，以改善心肌电不均一性和结构紊乱，从而达到抗心律失常的作用。“既然不能奢望改变干细胞移植的靶组织特性，那就应该集中在通过改变当前干细胞类型的基因表达，或者改善细胞运送的方法等方面减少或者防止心律失常的发生。”程晓曙总结道。

    随着干细胞生物学、分子生物学和基因工程改造细胞技术的发展、干细胞治疗对心律失常的研究将更加深入。程晓曙建议，应为大多数接受干细胞治疗的患者同时植入ICD，提高预防危及生命的心律失常的意识，同时，研究应更多地着眼于干细胞是否改善患者左室功能和临床预后方面。

    干细胞移植治疗的作用亦是肯定，因为干细胞具有改善缺血、减少梗死心肌面积以及改善左室重构的作用。 

    文章来源：医药经济报