由ASCEND-HF研究评奈西立肽治疗急性心衰的喜与忧

南京医科大学第一附属医院 黄峻

    奈西立肽治疗急性心衰安全有效性的ASCEND-HF研究引起了广泛争论。该研究主要复合终点得到中性结果，但却证实了奈西立肽的安全性，可谓有喜有忧。然而，这一结果不应影响其临床应用，我们应看到，该药物仍具临床价值。

    ASCEND-HF研究备受关注，引发争论　

    对奈西立肽治疗心力衰竭（心衰）持肯定或否定性评价者均为数不少，在这2种完全相左的态度之间，还存在各种其他意见。一项临床研究结果发布后出现这种现象，表明我们对急性心衰治疗和奈西立肽这一新药本身均十分关注。　

    该问题为何受到如此关注？这与ASCEND-HF研究背景相关。　

    急性心衰是心血管领域的急重症，病死率和致残率极高。然而，在过去30年中，急性心衰的药物治疗几乎没有进展，这是医学领域（尤其是众所关注的心血管领域）极为罕见的现象，与介入、抗血小板、抗凝和调脂等治疗的迅速发展形成极鲜明的反差。在近10年中，能够被多数学者肯定并在指南中被明确推荐的急性心衰治疗新药可能仅有血管扩张剂奈西立肽和正性肌力药左西孟旦。　

    奈西立肽除扩张动脉和静脉外，还具有多方面药理作用，可促进利钠利尿，并能阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。奈西立肽是一种激素样物质，与人体心脏受到牵拉时产生的B型钠尿肽（BNP）相同，实际为人造BNP。2001年美国批准该药用于急性心衰治疗，认为可降低患者肺楔压和呼吸困难程度，从而缓解症状。然而，不久后的一些临床研究及基于这些研究的荟萃分析表明，该药似乎增加肾功能损害并升高患者死亡率，使其临床应用蒙上阴影，也促使对其作进一步评估。ASCEND-HF研究在这一背景下应运而生，一开始就承担了过多的关注和期望。　

    ASCEND-HF研究结果及评价　

    ASCEND-HF研究结果是中性的　

    该研究入选7000余例急性心衰患者，首先给予其静脉注射负荷剂量的奈西立肽，然后持续静脉滴注24 h，共给药7天。结果显示，安慰剂组与奈西立肽组患者的主要复合终点（30天死亡率和再住院率）发生率分别为10.1%和9.4%，并无显著性差异；肾功能损害也无差异；奈西立肽组患者中出现呼吸困难症状者较少，但此差异未达到显著性。　

    研究证实奈西立肽安全　

    如前所述，奈西立肽上市后遇到的最大问题是其安全性问题。关于急性心衰的临床研究数量不多，大样本量研究更少，由小样本量研究及其荟萃分析所产生的奈西立肽可能升高患者死亡率并增加肾功能损害的结论，使其进一步临床推广应用受到质疑。ASCEND-HF研究正是在这一至关重要的问题上为奈西立肽作出了澄清，为该药的临床应用及未来的进一步研究奠定了基础。　

    研究设计值得探讨　

    该研究设计中的一些做法并非目前临床常用方法，例如采用首剂负荷剂量及持续静脉滴注时间长达7天的给药方法。这一给药方法或许是为了使该药更好地发挥作用，以取得良好的治疗效果，但毕竟缺乏依据。该研究的中性结果说明，此方法并不能提高疗效，但也表明即使采用该方法给药也不影响其安全性。　

    研究结果不应影响奈西立肽临床应用　

    奈西立肽主要用于治疗急性心衰及慢性心衰急性发作（现称为慢性心衰急性失代偿，按目前急性心衰新定义，亦应被列入急性心衰范畴），其药理作用主要是扩张血管，属血管扩张剂（此类药物还包括硝酸酯类和硝普钠等），在急性心衰治疗中极为常用。各国急性心衰指南主要将这些传统血管扩张剂列为Ⅱa类推荐，证据水平为B级或C级，意味着临床研究证据不多，且无证据表明可改善急性心衰患者预后（含病死率）。因此，血管扩张剂临床应用的主要价值是改善患者症状，争取时间。奈西立肽被美国食品与药物管理局（FDA）批准的适应证也是降低肺楔压和缓解呼吸困难症状，当时并无证据显示该药可改善患者预后并提高生存率。ASCEND-HF研究除证实其安全性外，显然还期望可证实其亦对改善急性心衰患者短期（30天）死亡率有益，尽管这一良好愿望并未实现，但也不应影响其临床应用。　

    奈西立肽仍具有临床价值　

    去年完成的我国国产奈西立肽（人重组B型钠尿肽，即rhBNP）Ⅲ期临床试验表明，该药可减轻急性心衰（包括慢性心衰急性失代偿）和急性心肌梗死后患者的呼吸困难症状，降低其再住院率，并降低其血肌酐水平，提示可缓解心衰症状，且不加重患者肾功能损害，也不升高其病死率。综合国内外同类研究，似乎可明确该药可缓解患者症状，使用也安全。当前临床经验也表明，该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂（如硝酸酯类）合用，还可与正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力农等）合用。临床宜持续静脉滴注给药，不使用负荷剂量，给药时间在3天以内。当然，临床还需更多研究对这一上市不久的新药进行探讨。

    链接

    2000年 VMAC研究

    该随机双盲研究纳入489例静息时存在呼吸困难的充血性心衰（CHF）急性失代偿患者，在标准治疗基础上分别予其奈西立肽、硝酸甘油或安慰剂。结果显示，给药3 h后，奈西立肽较硝酸甘油或安慰剂显著降低患者肺毛细血管楔压（PCWP），较安慰剂显著改善患者呼吸困难症状。给药24 h后，与硝酸甘油相比，奈西立肽组患者PCWP降低更显著，但呼吸困难症状无显著差异，全身状态改善程度略优。此外，与硝酸甘油相比，奈西立肽组患者头痛发生率显著较低，其他不良反应无差别。

    2002年 PRECEDENT研究

    255例CHF[纽约心脏学会（NYHA）心功能Ⅲ~Ⅳ级]失代偿患者被随机分入奈西立肽[0.015 μg/（kg·min）或0.03 μg/（kg·min）]组或多巴酚丁胺[≥5 μg/（kg·min）]组，并根据室性心动过速病史进行分层。结果显示，2种药物在改善CHF症状和体征方面疗效相似，但较多巴酚丁胺，奈西立肽不增快患者心率，更安全，尤其对有心动过速或心律失常的患者。

    2004年 FUSION Ⅰ研究

    FUSIONⅠ研究纳入210例失代偿性心衰患者，将其随机分入常规治疗组或常规治疗联合奈西立肽[每周0.005 μg/（kg·min）或0.01μg/（kg·min），给药12周]组。结果显示，与常规治疗相比，联合奈西立肽治疗组高危患者全因死亡/住院风险显著降低，且各组患者不良事件发生率无明显差别。2007年发布的FUSIONⅡ研究对FUSIONⅠ研究中左心室射血分数＜40%、之前因心衰入院2次以上且NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ级的患者作进一步分析，结果显示，联合奈西立肽治疗组与常规治疗组患者全因死亡率、心肾疾病住院率和不良事件发生率相似。

    2005年 ADHERE注册研究

    美国急性失代偿性心衰全国注册研究结果显示，在急性心衰发病最初24 h内接受奈西立肽注射的患者院内死亡率显著低于接受正性肌力药（米力农或多巴酚丁胺）治疗患者的死亡率，而与接受硝酸甘油治疗患者的死亡率相近。

    2005年 汇总分析

    扎克纳-伯恩斯坦（Sackner-Bernstein）等对3项随机双盲临床试验作汇总分析，结果显示，与对照组（安慰剂、硝酸甘油或常规治疗）相比，奈西立肽组急性失代偿心衰患者30天死亡率升高（7.2%对4%），校正后风险比（HR）为1.80，提示奈西立肽有升高患者短期死亡率风险。

    Sackner-Bernstein等另对5项随机研究作汇总分析表明，与包含正性肌力药物或非正性肌力药物的治疗相比，FDA推荐剂量[≤0.03 μg/（kg·min）]的奈西立肽显著增加急性心衰患者肾功能损害，即使是低剂量[≤0.0015 μg/（kg·min）]或至0.06 μg/（kg·min）的任一剂量均如此。

    文章来源：中国医学论坛网