由EMPHASIS-HF研究看醛固酮受体拮抗剂对慢性心衰的价值

南京医科大学第一附属医院 黄峻

    上世纪90年代中期，β受体阻滞剂和ACEI治疗CHF已有充分证据（Ⅰ类推荐，证据水平：A）

    1999年，随机螺内酯评估研究（RALES）主要终点为中性结果，但次要终点均为明确阳性结果（螺内酯降低患者心衰再住院率、提高其生活质量和左室射血分数）。　醛固酮受体拮抗剂治疗CHF可能有效，国际心衰指南均将其列为Ⅱa类推荐（证据水平：B级）。　

    2003年，EPHESUS研究纳入中重度心衰(NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级）患者，在标准或基础治疗（含利尿剂、β受体阻滞剂和ACEI）后给予其依普利酮或安慰剂，主要终点（死亡和死亡/心血管住院复合终点）和次要终点（全因死亡和心血管猝死等）均为阳性结果，各亚组分析结果也呈阳性。　

    醛固酮受体拮抗剂治疗CHF肯定有效，欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏学会/美国心脏病学会（AHA/ACC）及我国指南将其列为Ⅰ类推荐（证据水平：B级）。　

    2010年， EMPHASIS-HF研究显示，依普利酮组主要复合终点或次要终点及整体或各亚组分析结果均为阳性，2项设计良好的大样本量随机对照试验（EMPHASIS-HF、 EPHESUS ）结果一致。　醛固酮受体拮抗剂用于CHF治疗肯定有效，证据水平上升至A级。　

    EMPHASIS-HF研究的临床意义　

    提高醛固酮受体拮抗剂治疗CHF证据水平　

    该研究验证了依普利酮治疗心肌梗死后心衰疗效和生存研究（EPHESUS）结果，进一步提高了醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的证据水平（图），确定其与β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）同样的地位，证明其可改善心衰患者症状和预后，并降低全因死亡率。　

    扩大醛固酮受体拮抗剂适用范围　

    EMPHESUS和RALES研究均入选中重度心衰（NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级）患者，故既往国内外心衰指南均明确指出，此类药物仅限于NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级患者，其他患者（主要是症状较轻的NYHA心功能Ⅱ级患者）尚无应用此类药物可获益的充分有力证据。　

    EMPHASIS-HF研究对象为轻度心衰（NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ级，主要为Ⅱ级）患者，其明确阳性结果提示依普利酮治疗此类患者疗效显著且安全，拓宽了该类药物适用人群（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级患者均适用）。就此，作为一种肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）拮抗剂，醛固酮受体拮抗剂在CHF治疗领域的地位已几乎与ACEI或ARB相同，成为RAAS拮抗剂中第3个、神经内分泌抑制剂中第4个（还包括β受体阻滞剂）用于心衰治疗，且可广泛用于不同程度患者的药物。　

    使依普利酮可能成为预防、延缓心衰的药物　

    现代心衰治疗理念更重视心衰预防和早期干预。心衰预后恶劣，一旦患者出现明确症状和体征，其5年生存率与常见恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌）患者相仿。同时，心衰治疗较难，目前可用药物不多且疗效有限，但我们有可能对心衰加以预防，早期干预常可奏效。　

    心衰干预的主要靶点是切断阶段A（心衰前阶段）向阶段B（临床前心衰）及阶段B向阶段C（临床心衰）转变。前者是防止心肌重构，后者是预防心衰症状和体征出现。临床适用的心衰预防主要针对无症状（NYHA心功能Ⅰ级）和轻度症状（NYHA心功能Ⅱ级）患者，此类患者如能长期处于轻度阶段，预后较好，可进行接近正常人的日常生活。　

    既往研究表明，ACEI、ARB或β受体阻滞剂不仅可治疗心衰，也可预防心衰进展。AHA/ACC心衰预防指南将这些药物列为可用于预防阶段A和阶段B患者心衰发展的药物，高血压伴左室肥大（或左室轻度扩张）、心梗后患者应优先考虑使用。　

    EMPHASIS试验入选患者均为NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ级，结果表明依普利酮对此类无症状或症状较轻的患者有效，可减少其因心衰进展而产生的各种严重合并症。实际上，此结果等于公开表明，醛固酮受体拮抗剂也将在心衰预防中占有一席之地。　

    可考虑改变CHF治疗路径　

    心衰治疗标准或基础方案为，若患者有明显体液潴留，应先用利尿剂，达“干重”状态加用ACEI或β受体阻滞剂，并尽早合用。若治疗不理想， NYHA心功能Ⅱ级患者可加地高辛（DIG试验），仍无效再加螺内酯；NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级患者可加依普利酮；若螺内酯效果不佳，可改用ARB。　

    根据EMPHASIS-HF研究可考虑将此路径稍作改变，即标准和基础治疗效果不满意时，NYHA Ⅱ～Ⅳ级患者均可加醛固酮受体拮抗剂，无效则改用ARB。　

    EMPHASIS-HF研究的局限性　

    醛固酮受体拮抗剂安全性问题不容低估　

    在该研究中，与安慰剂组相比，依普利酮组患者高钾血症、低血压发生率明显升高，但高钾血症所致肾功能衰竭发生率和停药率并未升高。这表明，即使用于轻症心衰患者，且剂量合适，也不能忽视低血压和肾功能减退，尤其是高钾血症。高钾血症除可影响肾功能外，还可导致严重心律失常甚至猝死。NYHA 心功能Ⅱ级患者死亡模式研究表明，在这类患者中，多达2/3的死亡为心源性猝死（MERIT-HF试验）。

    醛固酮受体拮抗剂用于心衰预防仍为初步结果　

    醛固酮受体拮抗剂用于治疗NYHA心功能Ⅱ级患者的证据水平（至多B级）还不够强，需要其他研究进一步证实。　

    未从根本上改变当前心衰治疗的基本格局　

    按照研究设计，依普利酮是在标准治疗（包括利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂）基础上加用的。今后心衰治疗仍应先采用基础治疗，效果不佳时可考虑加用醛固酮受体拮抗剂（依普利酮或螺内酯）。　

    我国还无依普利酮上市　

    此类药物可能具有类效应，且RALES研究也证实螺内酯有效。原则上，我们目前可用螺内酯代替依普利酮用于NYHA心功能Ⅱ级心衰患者，但未来仍需有我国研究证据，并期待依普利酮尽早在我国上市。　

    醛固酮受体拮抗剂临床规范应用建议　

    为防止此类药物导致高钾血症，尤其为防止严重心律失常和猝死，笔者建议临床加用螺内酯必须遵循以下步骤：　

    ● 监测血钾，如≥5.5mEq/L不应使用，5.0～5.5 mEq/L之间应慎用；　

    ● 检查基础用药中的利尿剂种类，如为噻嗪类，应改为襻利尿剂（常用呋塞米）；　

    ● 停用保钾利尿剂；　

    ● 将原有ACEI剂量减半（因ACEI与螺内酯均有增加高钾血症发生的风险）；　

    ● 螺内酯剂量每日应≤20 mg；　

    ● 用药过程中应定期监测血钾、其他电解质（尤其血镁）和血肌酐水平，并检查心电图等。

    文章来源：中国医学论坛网