抗凝药物在慢性肾脏病中的使用

首都医科大学附属北京同仁医院  史旭波

    几种新型抗凝药物已经替代了传统的抗凝药物用来预防和治疗深静脉血栓（VTE）和急性冠脉综合症（ACS）。大多数抗凝药物主要通过肾脏清除；因此在严重肾功能不全的患者中有蓄积的可能，从而增加出血的风险。

    抗凝治疗增加患者出血的风险是一件令人忧虑的问题。在一项住院患者抗凝治疗相关大出血的研究中，与正常抗凝治疗的患者相比，过度抗凝治疗的患者60天的死亡率增加两倍。临床医生也可能因为安全考虑而不恰当的终止肾功能不全患者的抗凝治疗，从而增加血栓事件的风险。肾功能受损患者的抗凝治疗需要仔细平衡患者的血栓风险和出血风险。

    1.肾功能的定量评价

    所有患者应用抗凝治疗前一般都应该评估肾功能。美国胸科医师协会（ACCP）建议当抗凝药物通过肾脏清除时，我们应该考虑肾功能受损的情况，特别是在老年患者和高出血风险的患者。肾小球滤过率（GFR）是目前广泛接受的评价整体肾功能的指标。美国肾脏病协会肾脏疾病临床协作组制定了慢性肾脏疾病（CKD）分类的标准，在评价GFR的基础上将CKD分为五个阶段。美国成年人CKD的整体患病率大约为11%，估计有1920万人。在美国大约有3.3%的成年人为CKD1期，3.0%为CKD2期，4.3%为CKD3期，0.4为CKD4或5期。CKD 在高血压和糖尿病患者中的发病率较高，普通人群中随着年龄的增加而增长。65岁以上没有高血压和糖尿病的老年人群中大约11%处于CKD的3-5期。GFR的下降常伴随肾功能损伤标记物的变化。

    Cockcroft-Gault公式和MDRD公式是临床上最常用的估计GFR的方法。这两个公式估计GFR是基于血清肌酐浓度，并结合其它的参数，如年龄和性别。MDRD公式最初在大量的CKD患者中得到发展和验证，并在许多肾脏疾病亚族人群中得到应用。通常认为MDRD公式比Cockcroft-Gault公式更精确，后者常常高估GFR。目前推荐使用MDRD公式来评定CKD分期，但不能够用于药物剂量的调整。肾功能受损的患者中应用新型抗凝药物的相关数据均来源使用Cockcroft-Gault公式。在临床实践中，与使用Cockcroft-Gault公式相比，MDRD公式可能会低估GFR。这可能会使有较高GFRs的患者过度减少药物使用剂量，从而导致用药剂量不足。在更多的基于MDRD公式的药物剂量研究数据出来前，临床医生应该谨慎地应用这个公式来调整肾功能受损的患者抗凝药物的使用剂量。

    2.住院患者肾功能不全的发生率

    和普通人群中相似，肾功能受损的住院患者中大多数都为轻至中度的肾功能不全。在最近一项包括352位三级医院住院患者的研究中，我们发现36%的患者有轻度的肾功能受损（CKD2期），15%的患者有中度的肾功能受损（CKD3期），有9%的患者有重度的肾功能受损（CKD4或5期，GFR<30mL/min）。而中国所进行的一项流行病学研究显示，心内科行经皮冠状动脉介入治疗的住院患者超过60%存在不同程度肾功能不全。

    老年住院患者肾功能受损是非常普遍的。根据最近一项研究的数据分析，13.9%的老年住院患者尽管肌酐水平正常，但均存在GFR降低。临床医生应该特别关注老年患者肾功能手术后的潜在变化。在一项84例接受全关节置换术老年患者（年龄>70岁）的研究中，术前肾功能正常的患者8.5%术后发现有异常的肌酐清除率值(CLcr)，而术前肾功能异常的患者14.2%术后发现他们的肌酐清除率（CLcr）进一步降低。

    3.肾功能衰竭患者中药物的使用剂量

    有CKD的患者药物剂量可能需要依据常规负荷剂量和维持剂量来做出调整。虽然在CKD患者中大多数药物可以应用常规剂量，但有些药物的起始剂量（例如来匹卢定）应该减少。一旦治疗开始，CKD的患者可能需要通过增加给药间隔，减少给药剂量，或两者相结合来调整用药。

    目前大家共同认为CKD 的患者抗凝治疗是增加出血的独立风险因素。尿毒症本身与增加出血的风险相关。尿毒症出血的原因是多因素的且没有完全阐明。

    在CKD患者中，抗凝药物的剂量调整策略主要基于患者的GFR。然而，一些其它的因素也可能在制订这些患者恰当的给药剂量中发挥重要的作用。在CKD的患者中观察到，肾脏和非肾脏途径均能增加已经降低的药物清除率。由于肾小管分泌和重吸收作用的改变以及GFR的改变，肾脏的药物清除作用可能发生变化。尿毒症期血浆蛋白的结合力常常发生变化，这也可能影响许多药物的分布容积。肾脏的代谢功能接近肝脏的15%，而尿毒症期肝脏和肾脏的代谢功能均会发生变化。多种疾病并存及合用多种药物使药物之间相互作用的可能性增加，也影响药物的代谢。

    4.深静脉血栓栓塞和抗凝治疗

    美国食品和药品管理局（FDA）批准用于深静脉血栓预防和治疗的新型抗凝药物包括低分子肝素（LMWHs）和Xa因子抑制剂磺达肝素。目前用于深静脉血栓预防和治疗的三种低分子肝素是：依诺肝素，达肝素和亭扎肝素。这些肝素可以皮下注射，不用监测部分活化凝血活酶时间（aPTT）。在大多数情况下临床情况下它们可以替代普通肝素。

    在美国，磺达肝素是目前唯一应用于临床的静脉Xa因子抑制剂。磺达肝素是一种人工合成的戊糖，它通过选择性加速抑制Xa因子，进而抑制凝血酶的产生。磺达肝素可以皮下注射，FDA已经批准用于VTE的预防和治疗。在临床试验中，磺达肝素用于VTE预防和治疗已经被证明至少和LMWHs同样有效。另一种Xa因子抑制剂idraparinux，正在进行VTE预防和治疗的临床试验。磺达肝素和idraparinux都主要通过肾脏清除，但是由于idraparinux比磺达肝素（17-21小时）有更长的半衰期（80小时），它不太适合肾功能受损患者使用。

    直接凝血酶抑制剂（DTIs）是另外一种抗凝药物，它已经用于预防和治疗VTE。地西卢定，是目前唯一被FDA批准用于全髋关节置换术患者的深静脉血栓预防和治疗的DIT。来匹卢定，是另一种DTI。它的结构与地西卢定相似，而且静脉给药。FDA批准它用于肝素诱导的血小板减少症（HIT）。阿加曲班（一种小分子的DTI），可以静脉注射，FDA批准它的适应症为HIT患者血栓栓塞的预防和治疗。

    5.ACS患者的抗凝治疗

    LMWHs以被广泛用于ACS的治疗。伊诺肝素和达肝素已经批准用于不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死（MI）患者缺血并发症的防治。亭扎肝素也已经被用于ACS患者治疗的研究中。然而，在最近的一项研究中，与接受伊诺肝素治疗的患者相比，接受亭扎肝素治疗的非ST段抬高ACS患者再缺血事件发生率显著升高。亭扎肝素目前不被推荐用于ACS的治疗。

    FDA批准DTIs-比伐卢定和阿加曲班用于ACS患者。比伐卢定可以静脉使用，最初仅可以用于行PTCA的不稳定心绞痛患者，但是最近被批准用于行PCI的患者。比伐卢定和阿加曲班也被用于行PCI治疗时有HIT风险的患者。和其它的新型抗凝药物一样，比伐卢定也是通过肾脏清除。由于阿加曲班主要通过肠道排泄，因此在肾功能不全的患者中比使用比伐卢定更安全。

    磺达肝素目前被推荐用于ACS患者的治疗。OASIS-5研究的数据表明磺达肝素可以用于减少不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）发生缺血并发症的风险。由于磺达肝素主要从肾脏排泄，对于严重肾功能不全的患者（肌酐清除率<20 mL/min）应避免使用。

    6.肾功能受损患者的抗凝治疗的安全性

    现在使用的LMWHs，Xa因子抑制剂和DITs（包括阿加曲班）都主要被肾脏所清除。因此，肾功能受损的患者中这些药物的清除率下降。在严重肾功能受损的患者中，有报道称磺达肝素和伊诺肝素的清除率各自下降大约44%和55%。另一方面,普通肝素的肾脏清除比例是最低的，因此普通肝素是肾功能受损患者的最佳抗凝治疗选择。普通肝素早已被作为抗凝药物用于动脉和静脉血栓疾病的预防和治疗。然而，它的高度变异的药物代谢动力学特性限制了它的使用。此外，一些研究表明普通肝素的出血风险随剂量和年龄增加（>70岁）。尽管aPTT值和出血并发症之间缺少相关性，但是在给于普通肝素治疗时，或给于老年患者高剂量普通肝素治疗时，以及在肾功能不全患者中应用一般都推荐密切监测aPTT值。

    阿加曲班的肾脏清除很少，肾功能不全对它的药代动力学和药效学影响比较小。因此，阿加曲班可能是肾功能不全患者使用DTI类药物的首选。阿加曲班抗凝有效性已经在接受透析治疗的患者中进行了试验，结果显示阿加曲班用于透析治疗是有效的，出血的发生率在治疗时为0%，继续抗凝治疗和随后的37天随访中为6.0%。阿加曲班用于HIT患者的临床研究显示，无论他们的肾功能如何，37天的出血发生率为5.3%。（回顾性病例对照组为6.7%）。

    7.严重肾功能损伤患者的抗凝治疗

    7.1低分子肝素

    依诺肝素被批准用于严重肾功能损害的患者（肌酐清除率<30 mL/min）。近期的一项依诺肝素在急性冠脉综合征患者的群体药代动力学研究提示，在某些患者中依诺肝素减量可能导致抗凝效果欠佳。这项纳入803名急性冠脉综合征患者的研究发现抗凝欠佳的患者，定义为抗Xa因子水平<0.5IU/mL,，与抗Xa因子水平在0.5-1.2 IU/mL靶目标范围的患者相比，30天死亡率增加了三倍 （P= 0.004）。该研究中与抗Xa因子水平0.5-1.2 IU/mL 的患者相比，抗Xa因子水平<0.5 IU/mL的患者给予了较低剂量的依诺肝素（0.66 mg/kg每12小时vs. 0.82 mg/kg每12小时）。 基于这些发现，研究者建议在急性冠脉综合征患者中用依诺肝素使抗Xa因子水平达0.5 IU/mL是必要的。此目标值尚未经验证，需进一步研究。但是，此研究结果提示依诺肝素减量可能导致某些患者剂量不足并增加血栓栓塞并发症的风险。

    监测抗Xa 因子水平可能有助于调整严重肾功能损害患者低分子肝素的剂量。药代动力学研究证实依诺肝素的抗Xa因子活性与肌酐清除率呈负相关。一项对48名不同程度肾功能患者的依诺肝素多剂量研究发现与肾功能正常者相比，肌酐清除率≤30 mL/min 其抗Xa 因子清除率下降39% 而抗Xa 因子活性升高35%。在更近的一个223名不同程度肾功能患者的研究发现，应用依诺肝素时，肌酐清除率每增加1 mL/min ，抗Xa因子活性减少0.003 IU/mL。

    达肝素和亭扎肝素也可应用于严重肾功能损伤者。目前对此两种抗凝药物在严重肾功能损伤者的应用尚无推荐的剂量调整方案。与依诺肝素相比，达肝素和亭扎肝素有关抗Xa因子活性与肾功能关系的数据较少。

    低分子肝素最低有效的抗 Xa 因子活性水平尚未很好地定义。低分子肝素的抗 Xa 因子活性的靶治疗范围0.5 -1.1 IU/mL，主要基于药代动力学参数，被许多专家所推荐。靶范围因注射剂量的频率而不同，也可能因剂型而不同。需要强调的是，尽管如此，低分子肝素的抗 Xa 因子活性治疗范围尚未经随机临床试验验证。

    7.2 磺达肝素

    磺达肝素用于严重肾功能损伤的数据有限。磺达肝素治疗静脉血栓栓塞的III期临床试验中，2238名患者中有55人有严重肾功能损伤，其中7.3%出现较大的出血。近期公布的非ST段抬高心梗的OASIS 试验，应用磺达肝素治疗的10,057名患者中265 人有严重肾功能损伤，其中2.4%出现较大的出血。这些试验中肾功能损害的患者应用磺达肝素并未调整剂量。

    近期的一个药代动力学及模拟研究中，严重肾功能损伤的患者隔日接受磺达肝素钠2.5 mg其血清磺达肝素浓度与轻度肾功能损伤并接受每日2.5 mg磺达肝素钠的患者相似。因此，延长磺达肝素的给药间隔可能是严重肾功能损害患者剂量调整的合理策略；但是根据目前的处方信息，在这些人群中应用磺达肝素是禁忌。

    7.3 DTIs

    来匹卢定，地西卢定，比伐卢定及阿加曲班被FDA批准用于严重肾功能损害患者。推荐在严重肾功能损害患者应用来匹卢定，地西卢定，比伐卢定时加强抗凝监测并减少剂量。阿加曲班应用于严重肾功能损伤患者无需减量，因为它极少经肾脏排泄。

    应用来匹卢定时，肌酐清除率15-29 mL/min的患者中滴注速率应减至标准起始滴注速率的15%；如果肌酐清除率小于15 mL/min，不应使用来匹卢定。但是一些专家建议在肾功能严重受损者应用来匹卢定的替代物或更大幅度的减量。肌酐清除率15-29 mL/min的患者其起始速率不能超过0.01 mg/kg•hr 。在这些患者中还应经常监测aPTT。比伐卢定推注时不需要减量，肌酐清除率小于30mL/min的患者，虑滴注速率推荐为1.0 mg/kg•hr。透析患者其滴注速率应减至0.25 mg/kg•hr。这些患者应监测抗凝药物活性。

    应用地西卢定时，肌酐清除率小于31 mL/min者推荐起始治疗为1.7 mg一天两次，aPTT至少每天监测一次。如果aPTT超过对照的两倍，应停止治疗直至aPTT缩短，并考虑减量。

    8.总结

    用于静脉血栓栓塞和急性冠脉综合征的抗凝药物中大多数是靠肾脏清除的。因此在抗凝药物应用之前评估患者是否存在肾功能损害是很重要的。在临床试验中，肾功能损害的检测通常是靠估测的肾小球滤过率。

    在严重肾功能损伤的患者，大多抗凝药物的应用都特别困难且需要医务人员的经验及不断的评估。达肝素和亭扎肝素可谨慎应用无需调整剂量，而磺达肝素应避免用于严重肾功损伤的患者。来匹卢定的推荐剂量可能导致在某些患者中抗凝过度。目前依诺肝素的推荐剂量对于中到重度肾功能损害的患者来说可能还不是最佳的。应用抗Xa因子监测是否能减少出血或增加疗效尚不清楚。在多数严重肾功能损害的患者中，肝素仍然是首选的抗凝药物，若存在肝素禁忌，可用阿加曲班替代治疗。

    文章来源：中国医学前沿网