专家对比准备分割华法林市场的新型抗凝药物

Experts compare new oral anticoagulants preparing to battle for the warfarin market 

    纽约讯——随着最近研究Xa因子抑制剂利伐沙班（拜耳/强生研发）的ROCKET AF试验首次公布，似乎在不远的未来两种新型口服抗凝药可能替代华法林预防AF患者的卒中。

    华法林的缺点主要是相互作用和需要监测，但数十年来仍然是治疗AF患者的“金标准”，其他的治疗不能达到同等疗效率而没有严重副作用问题。然而，看来是圣诞已经到来，首先是达比加群（勃林格殷格翰公司研发），一个有竞争力的凝血酶抑制剂，在RE-LY试验中显示出优越的结果，一年后，ROCKET试验中利伐沙班显示出正性结果。许多其他类似的药物处于不同的研发阶段，这意味着一批更易管理的药物很快即将面世替代华法林。

    但是不可避免的，哪种药物可能更好的问题目前赫然耸现。Heartwire询问了该领域内一些重要人物对该问题以及正在研发的其他类似药物前景的看法。

    目前的药物和试验

    房颤领域，在多个国家上市的首个药物是达比加群，RE-LY试验显示150mg每日2次的较大剂量优于华法林，卒中/周围血栓事件减少34%，出血性卒中风险减少74%，严重出血率具可比性。110mg剂量达比加群疗效不劣于华法林，严重出血减少20%。

    在上个月AHA会议上报道的ROCKET AF试验中，利伐沙班20mg每日1次在减少AF患者全因卒中和非中枢神经系统（CNS）栓塞方面不劣于华法林，严重出血率相似。然而，在主要意向治疗分析中并未获得优势，尽管次要“治疗”分析显示出了优势性。

    在AVERROES试验中，阿哌沙班（百时美施贵宝/辉瑞研发）对于不适宜服用华法林的AF患者优于阿司匹林。反对华法林用于AF的大规模试验（ARISTOTLE试验）正在进行中。

    其他AF药物正处于研发末期，包括edoxaban（第一三共制药公司）、TAK-442（武田制药）、betrixaban（博特莱/默克）和darexaban（阿斯特拉制药）。这些药物同时用于治疗/预防静脉血栓（VTE），很多在试验中用于治疗急性冠脉综合征。

    很多专家在与heartwire交谈中强调，事实上巨大的成就是多年后可以替代华法林。布里格姆妇女医院的Deepak Bhatt医生总结说：“这些药物的成功研发意味着华法林最终将是多余的。这可能需要几年时间，但是现在时间可以确切计算，这是重大的突破性进展，比哪种药物优于其他药物更重要。这个问题较难回答，此时此刻，多是基于观点意见而不是事实。

    给人的第一印象似乎是达比加群胜过利伐沙班，如同在RE-LY试验中清楚的显示出优于华法林，一些专家表示，这不是老生常谈。理由以前已经听过很多次了——不同的药物在不同的试验中不能进行比较，唯一确定的方法是头对头试验，这不太可能在短期进行，因为企业不感兴趣。

    参与利伐沙班和阿哌沙班ACS试验的Bhatt称，就目前获得数据很难从中选择一种优于其他的药物。“我们知道，达比加群在RE-LY试验中优于华法林。结果发展超过了非劣性，应该足够了，因为它不需要监测，但是能够显示优势确实是锦上添花。ROCKET AF试验也是很好的。它确切的显示出非劣性，而且强烈提示其优势。将所有的统计资料放在一边，从临床终点的角度来看，我认为多数医生会说，利伐沙班看似优于华法林——如果我是患者，我将选择利伐沙班而不选华法林。”

    减少颅内出血是主要获益

    麦克马斯特大学的Alexander Turpie医生参与了多数新药的研发，也表明相似的立场。“很显然，这些药物向前迈出一大步。目前的数据显示它们都有效。我认为达比加群和利伐沙班之间差异不大。两种药物与华法林相比均减少颅内出血。这很重要。你要知道，AF患者每200～300个人中就有一个有可能因为华法林而发生颅内出血。而ROCKET试验中达比加群减半，利伐沙班显示相似的减少率。达比加群在主要终点方面也显示出优于华法林，因此没有争议——更好的疗效和降低颅内出血风险：双赢。ROCKET试验中利伐沙班也有确切疗效，但是我会说利伐沙班的优势数据还不是很清晰。”

    乌普萨拉临床研究中心的Lars Wallentin是RE-LY试验的共同主持者，他称：“达比加群确实获得了领先的优势以及优秀的数据，但是在该领域其他药物还是有机会的。在RE-LY试验中，约20%的患者因为各种原因而停药，因此，选择其他药物是必要的。”

    他指出，当RE-LY试验的全部结果公布时，ROCKET AF试验还没有公布，因此，ROCKET AF试验还没有足够的数据对两种药物进行有价值的比较。

    “ROCKET AF试验到目前为止很难进行评估。只有一个很短的介绍和少数幻灯。这与16个月时获得的达比加群的数据之间有很大的差异，数据发表在一些同行评审论文和FDA审查资料上。RE-LY试验的每一个细节都是经过审核的。”

    他表示，ROCKET AF试验中的意向治疗和治疗分析之间的差距“有点难理解……利伐沙班停药后全部改为服用华法林的试验晚期似乎有很高的事件发生率。因此这很令人费解。”

    辛格临床研究中心的Peter Berger博士认为ROCKET AF试验中意向治疗和治疗分析的不同结果可能是由于25%的脱落率。“尽管脱落率并不高于类似的复杂、多年试验，但毕竟降低了利伐沙班优于华法林的能力，因为很多患者停止服用研究药物而改服华法林。这似乎是由于两种分析的不同结果。”

    归结为个人选择

    杜克大学的Kenneth Mahaffey博士是ROCKET 试验的执行委员会成员，他表示，在达比加群和利伐沙班之间做决定归根结底是个别医生和患者的个人选择问题。“统计学和P值不是医生唯一所关注的。他们还会关注安全性、有效性和耐受性。我们看到ROCKET AF中利伐沙班和华法林相似的不良事件率。但是在RE-LY试验中达比加群引起的消化不良、MI更多。医生们还想知道基于患者个体风险评估的潜在疗效，ROCKET AF试验中的患者为中-高危，而RE-LY试验中的患者是低-中危。”

    新西兰绿道医院的Harvey White医生指出，达比加群将通过两种途径使患者获益。“首先，阻滞是达比加群的巨大优势。同时，它的潜在优势是有两种剂量，医生可以调整治疗：给高危卒中和出血风险小的患者150mg的大剂量，出血风险高的患者给予小剂量（例如，老年或虚弱的人）。

    尽管美国FDA并没有批准110mg剂量，只批准了75mg剂量用于肾功能不全的患者。Wallentin指出110mg剂量在加拿大和巴西已经被批准，他希望欧洲也可以批准使用。

    利伐沙班每日一次给药的优势

    Mahaffey指出每日一次给药是利伐沙班相对达比加群每日两次给药的优势。White医生表示同意，他说：“每日两次给药意味着依从性将是一个长期挑战，特别是AF患者经常会很长时间感觉状态良好。如果患者错过一次服药，可能并不会是致命的，但是错过两次服药可能就会很严重了。因此利伐沙班将值得推广，因为每日一次服药，患者会喜欢。”

    消化不良：达比加群引起腹痛

    尽管ROCKET AF试验公布的全部结果使两个领先者在竞技场上达到同一水平，但达比加群似乎有更多的不良事件，特别是由于低pH值造成的消化不良。

    Turpie指出：“达比加群的下降趋势是由于约10%的患者发生消化不良，有些因此而停止治疗。这问题不大，因为我们很快就会知道这些患者是谁，他们可以停止用药。但是利伐沙班可能有一些优势。患者好像不会发生腹痛。如果那是不良反应的话患者将不会服用。医生因此而受影响。”

    MI问题如何？

    RE-LY试验中达比加群MI率增加是主要讨论的话题。Mahaffey指出，达比加群对ACS的作用（REDEEM）2期试验中MI也有增加，尽管是数量很小，RE-LY最新公布的数据显示组间MI率没有统计学差异。“AF和冠心病人群有一些重叠，这可能使一些人群停用达比加群。利伐沙班似乎没有这个问题。”

    RE-LY试验研究者指出华法林可预防MI，他表示，达比加群组MI小幅增加可能反映达比加群的预防作用略小。但是White指出，ROCKET AF试验中利伐沙班（实际上，轻微降低9%）或SPORTIF试验中的ximelagatran（首个口服抗凝血药物，因肝毒性而退市）都没有增加MI，对该理论是一个挑战。

    Wallentin说，MI增加确实很少（达比加群vs.华法林约每1000个人中有2个）。“但是心血管死亡、卒中和卒中死亡率在达比加群组都有所降低，因此，似乎限制了临床相关性。”他补充说，在AF中，MI的发生率很低，仅少数患者还患有冠心病。虽然他承认有些人会担心给这些患者应用达比加群治疗。

    Turpie并没有特别强调有关MI的数据：“竞争可能会夸大其重要性，但是血管死亡率降低，因此我认为影响不是很严重。”Bhatt表示同意但补充说，MI问题可能在ACS患者群中更重要。

    开放性试验vs.双盲设计

    RE-LY和ROCKET AF试验另外一个差异是RE-LY试验是开放性研究，而ROCKET AF试验是金标准的双盲设计。

    Bhatt解释称，开放性试验会产生偏倚，但是这是不能测量的。例如，医生可能对患者服用新型试验药物时会格外小心。“他们可能对小的副作用反应过度，进行更多的检查，发现用别的方法不能发现的问题。或者这些检查可能发现少量颅内出血，如果超过24小时可能成为灾难性悲剧，因此，偏倚可能从任何方面产生。如果你知道患者服用哪种药物，所有类型的个人决定都会被影响。”

    特别是开放性的RE-LY试验，Bhatt指出，在RE-LY试验中硬终点如死亡率和颅内出血达比加群朝着正确的方向前进，很难被偏倚所影响。“如果不是RE-LY试验结果很好，我认为开放性设计可能成为主要问题。但是它仍然对结果造成不好的影响。”
Turpie说，他认为非盲设计不会使结果产生很大差异，但是它将激起市场竞争。

    但是White相信，盲法问题是试验间重要的差异。“在非劣性试验中，关键是试验按照可能最高的标准实施。如果患者不服用药物或事件不确定或可能在评估中有偏倚，这很有可能使两种治疗间没有差异，因此，将显示为非劣性。所以，双盲是非劣性试验的要素之一，（RE-LY试验未设盲法）可能是FDA没有批准小剂量达比加群的原因。”相反，White认为利伐沙班获批的案例很有说服力，因为ROCKET AF试验是双盲试验。

    INR监测

    对于华法林INR监测良好的患者，新药是否仍将优于华法林的问题还有很多讨论。达到INR治疗目标的比例在ROCKETAF试验中华法林组为58% vs. RE-LY试验中华法林组64%。ROCKET AF中较低的比率据说是由于较高危的患者人群。

    Wallentin指出，根据INR监测进行的RE-LY对达比加群反应分析中，新药仍然有优势。“总的来说，我们看到INR监测与华法林效应的关系。一点都不惊讶。这是众所周知的。华法林的INR监测越差，发生的事件越多。达比加群的较好疗效被较好的INR监测所减弱。全部试验中达比加群的心血管死亡最优秀，但是当与范围内的华法林相比较时就不再具有优势。但是在主要终点方面，确实没有统计学相互作用。出血性卒中率在各级INR监测上都有所降低，因此达比加群是最大的赢家。华法林因颅内出血副作用而显逊色，达比加群没有这种副作用。每位医生开始给患者处方达比加群进行预防治疗可以告诉患者该药物不增加出血性卒中风险。这非常重要。世界上瑞典拥有最佳的INR监测，但是即使这样患者也会从服用达比加群获益，因为颅内出血风险较低。”

    ROCKET AF中利伐沙班的类似INR分析还没有获得结果。

    价格

    当然，价格是选择用药需要考虑的另外一个重要因素。达比加群在美国“批发-收购”价为每日$6.75。华法林的成本-效益已经被证实，但是Berger指出达比加群的应用将受药物、INR检查、住院和康复中心/疗养院不同购买者的影响。“美国医疗系统的分散化无疑将影响达比加群的使用，尽管它在RE-LY试验中在很多方面胜过华法林。”他说。利伐沙班的价格还没有确定。

    全部数据，包括ACS

    Bhatt表示，能帮助医生选择药物的另外一个因素可能是适应证范畴的全部数据。“如果在ACS患者中的试验结果良好，或许能增加AF人群特殊用药的安全性，因为存在一定的重叠。利伐沙班用于ACS第III期试验ATLAS-2正在进行。如果结果为阳性，将促使我对AF患者用利伐沙班治疗而不是华法林，因为我们会有更多利伐沙班的数据。

    但是初始迹象表明，这些药物对ACS可能不及对AF有效。该适应证没有大规模的试验，但是只有一个——阿哌沙班的APPRAISE-2试验——近期由于不可接受的出血风险而终止。

    Bhatt是APPRAISE-2和ATLAS-2指导委员会成员之一，他解释说，ACS试验中在阿司匹林和氯吡格雷基础上加用新型抗凝药预计出血将会增加。“已经服用两种相似的药物再增加另外一种有效的抗凝药物必然要增加出血风险。我们已经知道双联抗血小板治疗加用华法林时出血是主要问题，现在用阿哌沙班发生同样的事情。但是一个重要的问题是为了减少事件发生率这是否值得。我的直觉是可以的，特别是高危亚组人群。ACS患者较AF患者有更高的活化血小板水平和凝血负担，因此，三联治疗或许可行，但是问题是，出血风险和缺血风险常常同时发生。”

    Turpie对于ACS作为新药的适应证并不热衷。“表面上，很难理解为什么进行ACS研究。当他们在阿司匹林+氯吡格雷之外加用时出血风险增加并不奇怪。同时给予三种药就太多了。阿哌沙班现在就证实了这个观点。但是ATLAS-2试验仍在进行，主要谈论风险/获益比，因此必须有一些疗效证据。我想这并没有超出范围。”Turpie指出剂量是ACS中限制出血风险的关键，他建议小剂量阿哌沙班或许好些。

    但是共同主导APPRAISE-2试验的Wallentin解释称，他们在APPRAISE-1研究2期中选择了最小剂量显示出有效性。“2期试验在氯吡格雷加阿司匹林基础上检测了4种阿哌沙班的剂量。正如所料，有出血随剂量增加的迹象。第III期试验略增加剂量到10mg，每日1次，该剂量显示出较好疗效，而较低剂量（2.5mg每日2次）显示有效性略小。试验具有相同的（数据与资料安全监测委员会），他们知道涉及的风险，决定给予阿哌沙班5mg每日两次以避免每日一次给药的高峰。这是一种很谨慎的方法，在试验开始之前充分讨论了潜在的风险/获益比。我们预期有较高的出血率，但是我们还希望它能够减少缺血事件而有价值。但是不幸的是，情况不是这样的。”

    Wallentin还认为，这些药物在ACS存在严峻挑战。“有三项2期试验（APPRAISE-1，ATLAS ACS-TIMI 46 [ATLAS-1]和REDEEM），都一致显示当这些药物加用在阿司匹林和氯吡格雷基础上增加出血风险。这很难避免。缺血获益有限，特别是进行PCI的患者。似乎在这些人群中，很难增加任何抗凝药物。

    不同于利伐沙班和阿哌沙班，达比加群还没在ACS患者中开始3期试验。Wallentin解释称，在REDEEM 2期试验显示达比加群剂量的出血风险增加与其他试验中相同之后，公司暂停将ACS作为适应证，直到APPRAISE-2和ATLAS-2结果公布。“我怀疑他们的热情越来越强烈。”他补充说。

    VTE的数据

    这些药物几乎都是研发首先用于预防和治疗VTE，一种或两种不同的国际市场。阿哌沙班在等待批准用于整形外科手术后预防深静脉血栓（DVT）。

    Turpie为heartwire对DVT试验进行了总结：在整形外科术后预防DVT，RECORD试验中的利伐沙班和ADVANCE试验中的阿哌沙班均优于依诺肝素，依诺肝素是当前的标准药物治疗。一起对试验进行回顾，他说，利伐沙班的疗效结果似乎略好些，但是出血略差于阿哌沙班，但是这可能归因于给药时间问题。Turpie指出：“立法沙班在术后6-8个小时给予，阿哌沙班在术后18个小时给予，我们知道抗凝药物给予的时间距离手术时间越近，结果越好但出血风险较高。这些药物的给药时间在整形手术中是关键。”

    达比加群在整形手术中没有显示如此好的结果，在两项研究中不劣于目前的标准治疗，但是在其他试验中没有达到非劣性，Turpie解释说。在加拿大，利伐沙班和达比加群均批准用于该适应证，但是仅利伐沙班获得报销。由于这个原因，Turpie说利伐沙班在加拿大“起飞”。

    他指出一项评估利伐沙班对内科患者（卧床不起的患者）预防VTE的大型研究（MAGELLAN）已经完成患者招募。“这可能是最大的市场，甚至大于AF市场。全球内科患者通常多于AF患者。”Turpie发表评论。

    在DVT的治疗中，EINSTEIN中的利伐沙班和RECOVER中的达比加群均显示出类似于（但更方便）标准治疗（低分子肝素/华法林），阿哌沙班和伊多塞班正处于3期试验（分别是AMPLIFY 和 Hokusai）。

    Bhatt指出，静脉试验通常不像AF/ACS研究那么大规模。“静脉试验数据柱较短，但是我认为全部数据是重要的。如果一种药物在整个适应证范围内有较好的数据——DVT/AF/ACS——那么将对人们有影响。”Turpie补充说，他认为医生在选择药物时不会研究自己领域以外的数据，处方可能贯穿整个适应证范围。

    其他进展：任何优势？

    其他正在研发的相似药物中，多数与主要产品相似。然而Turpie指出，多数新药主要由肾脏排泄，肾功能障碍的患者血浓度迅速增加。正在研发的一种药物betrixaban，在这方面有优势，它是从肝脏代谢而不是肾脏。“该药在肾功能不全时会比较安全。这对AF是一个大问题。”Turpie说。Wallentin指出尽管FDA批准达比加群75mg可以用于肾功能不全的患者，他称为“合理的一步”，如果有其他较少依赖肾脏排泄的替代药物，那么将更简单和容易应用。

    Mahaffey指出他们之间有微小的药代动力学和药效差异。“他汀和ACEI有很多种。也一定有这些药物的一席之地。”

    因此，尽管达比加群在心血管适应证中领先于其他药物，正如Bhatt所说：“所有的事情还悬而未决。”他总结称：“这仍然是完全开放的。我们需要观察ROCKET AF公布的全部数据，不久AF和ACS也会有很多其他试验的结果。这些试验对于影响医生选择某一特殊药物起关键性作用。但是现在不能明确的说哪种药物优于其他的药物。”

    原文：http://www.theheart.org/article/1162623.do

    邢君 翻译 Melody 校对