心房颤动抗栓治疗进展

首都医科大学附属北京朝阳医院 杨新春

    随着医疗进步、教育水平明显提高、经济发展和公共卫生事业不断发展，人类社会先后步入老龄化。国外多项临行病学调查显示随年龄的增长，心房颤动发病率明显升高。房颤合并心房排空不良导致血流瘀滞，增加了左房尤其是左心耳内血栓形成的风险。新形成的血栓表面本身就具有高至血栓性，其造成的局部高凝状态又可以加剧血栓的继续发展。心源性血栓在循环动力的影响下，易于发生血栓栓塞，引起不同血管床的缺血事件，如中风和外周动脉闭塞。

    1 Framingham研究

    通过对5070例患者34年的随访发现，随年龄的增长，房颤引起的中风患病率急剧增加，其中50～59岁年龄段房颤患者的中风危险是1.5%，而80～89岁年龄段是23.5%。房颤可以增加发生中风、痴呆、心力衰竭的风险，增加总死亡率40%～90%。

    多项随机临床试验皆已证实，华法林抗凝治疗能降低房颤患者中风的危险。因此，应用华法林是预防房颤患者发生中风的标准治疗。1954年问世、经历了时间考验、价格便宜的华法林，其优点是：可用INR评价抗凝强度，一、两次漏服通常不会产生临床问题，并有多种拮抗剂；另一方面，其缺点也很突出，起效缓慢，剂量反应难于预测，治疗剂量范围窄，药物之间、药物和食物相互反应复杂，监测麻烦，停药可逆性差等限制了华法林的临床应用。

    值得注意的是，老龄患者既是缺血性中风的高危人群，也是出血（尤其是颅内出血）的高危人群。对于正在接受华法林抗凝治疗的患者而言，颅内出血的后果几乎是灾难性的。一项非瓣膜病房颤患者口服华法林INR值与缺血性中风和颅内出血关系的研究提示，当INR＜1.5时，中风发生的危险是每年7.7人/100人；而当INR＞4.5时颅内出血发生的风险是每年9.4人/100人；只有INR在2.0到3.5之间时，中风发生的危险是每年0.4～0.9人/100人，颅内出血发生的风险是每年0.3～0.6人/100人。因此，临床上华法林治疗安全、有效的INR范围是2.0～3.0，同时，也需要根据房颤患者的中风危险分层来确定抗栓措施与强度。ACCP房颤患者中风预防指南认为二尖瓣狭窄、换瓣术后、既往中风或TIA史是中风的高危因素，年龄＞75岁、高血压、糖尿病、心力衰竭或左室功能减低是中风的中危因素，年龄65～75岁、冠心病、女性、甲状腺功能亢进是中风的低危因素，房颤持续的时间、房颤的发作方式（阵发性或持续性）、左房大小是发生中风的可疑因素。目前多用CHADS2评分作房颤中风危险分层，其中心力衰竭、高血压、年龄、糖尿病各计1分，既往中风或TIA史计2分。ACC/AHA/ESC2006年指南推荐：CHADS2评分为0无危险因素的危患者可考虑使用阿司匹林81～325mg/d作抗栓治疗；CHADS2=1有1项中度危险因素的患者使用阿司匹林81～-325mg/d或华法林抗凝，维持INR2.0～3.0，目标INR2.5；CHADS2≥2有任何高危因素或>1项中度危险因素或二尖瓣狭窄的患者应使用华法林，维持INR2.0～3.0，目标INR2.5；置入人工瓣膜的患者也应使用华法林，维持INR2.0～3.0，目标INR3.0。

    2 降低房颤患者脑卒中的探索

    2.1 非抗栓治疗

    由于华法林治疗的限制与不便，有研究提示，房颤患者抗凝治疗一级预防实际应用中，65%的房颤患者未接受华法林治疗，只有15%的患者华法林治疗后INR达到目标值。因此，有学者提出房颤抗凝治疗的替代疗法，目前较多通过应用抗心律失常药物、导管消融及外科迷宫手术等恢复和维持窦性心律，此外尚有处于研究中的一些手段，包括经导管封堵装置、开胸心外膜折叠及切除等手段去除左心耳。但是，房颤节律控制与心率控制5项大规模临床试验（PIAF、RACE、PAFII、STAF、AFFIRM）的结果显示，在生活质量、住院次数及病死率等方面两种治疗方法无显著差异。AFFIRM结果显示：不仅恢复窦性心律较控制心室率无明显的生存优势，而且房颤患者中的脑卒中高危人群应终身抗凝。新型抗心律失常药，决奈达隆（Dronedarone）的ATHENA试验发现:决奈达隆可以降低心血管疾病住院或死亡的发生率（主要终点事件）相对危险25%，不良事件（安全性）与安慰剂组无差别。在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险34%,而致命性中风的发生率与安慰剂组无差别。以往AFFIRM的系列研究中没有任何抗心律失常药物能够减少因房颤导致的住院率，本研究中决奈达隆降低因心血管病住院，主要是因房颤的住院，住院天数降低35%。虽然部分患者应用决奈达隆并没有成功转复房颤，但是仍然明显改善了预后。即尽管抗心律失常药物显示可有效维持窦律，但并不能预防房颤的血栓栓塞。在预防缺血性脑卒中治疗中，目前尚不能认为抗心律失常药物可用来替代抗凝治疗。

    2.2 抗凝达标的评价与联合用药

    现在的研究更多采用治疗窗内时间（Time in Therapeutic Range，TTR），即口服华法林期间达到目标INR的百分比，来分析评价口服抗凝剂的疗效差异。目前研究中采用的计算TTR的方法主要有3种，较多采用的是评价个体抗凝治疗效果的传统方法，达标随访百分比（Percent of Visits in Range），即在总随访次数中，达到目标INR的次数所占百分比；另有更为复杂的达标天数百分比（Percent of Days in Range），需结合患者几次INR值的变化来推算其在抗凝治疗期间可能的达标INR天数所占百分比；此外尚有用于观察抗凝治疗群体的指标，用于横断面研究的既定时间随访达标百分比（Percent of Visits in Range on Given Date），即在某一既定检查日期之前，所有接受抗凝治疗的患者中，INR达标人数所占百分比。通过对SPORTIF III和V的数据分别分析TTR＜60%、60%～75%、≥75%时与死亡、出血、卒中等的发生率，提示存在TTR越高，上述事件发生率越低现象。令人遗憾的是，在华法林的实际应用中，TTR的情况似乎并不乐观。2008年发表的一项对美国38个州101个社区华法林治疗实践情况的调查提示，平均TTR为66.5%，变异很大,其中37%的患者TTR超过75%,而34% 的患者TTR低于60%；新用华法林者平均TTR57.5%，比过去6个月用过华法林者低；华法林中断的患者TTR为61.6%。TTR变异受新用华法林、服药间断和目标INR影响。新近，有荟萃分析认为，华法林实际应用的TTR仅为55%。

    2006年到2007年发表的ACTIVE系列试验比较了房颤患者使用华法林、两联抗血小板药氯吡格雷加阿司匹林与单用阿司匹林的中风发生率，其年发生率分别是1.4%，2.4%，3.3%。其中ACTIVE-A试验提示对于应该使用华法林而由于其他合并情况不能或不愿应用华法林的房颤患者，口服阿司匹林加氯吡格雷比单用阿司匹林减少中风危险28%；ACTIVE-W试验则提示房颤患者口服华法林比口服阿司匹林加氯吡格雷中风危险减少42%。其随访1.5年的TTR分析表明，当TTR＜65%时，阿司匹林加氯吡格雷与华法林治疗发生中风、心肌梗死、周围血管栓塞、血管性死亡的累积风险没有差异（RR=0.93，0.70～1.24，P=0.61），只有TTR≥65%时，上述风险才有差异（RR=2.14，1.61～2.85，P=0.0001）。ACTIVE-W试验的数据尚提示，体现华法林治疗优越性的最低TTR阈值是≥58%。

    2.3 新型口服抗凝药物

    由于华法林实际应用中的种种限制与出血风险，新型口服抗凝剂相继问世。目前主要包括直接抑制Xa因子的Apixaban，Rivaxaban和直接凝血酶抑制剂Dabigatran Etexilate。和华法林相比，这些新型药物具有起效快、剂量恒定、不受食物影响、药物相互作用少、无须监测、半衰期短等优点。新近发表的RE-LY试验入选来自44个国家、951个中心的18115例有1项以上危险因素的房颤患者，观察不同剂量Dabigatran Etexilate与华法林治疗（目标INR2.0～3.0）的非劣效性和优效性。结果提示，Dabigatran 110mg BID预防中风和周围血管栓塞疗效不亚于华法林，Dabigatran 150mg BID则优于华法林。低剂量和高剂量的Dabigatran治疗总出血发生率、严重出血发生率和有生命危险的出血发生率均低于华法林，仅消化道出血Dabigatran随剂量增加有增高趋势。其中，低剂量或高剂量组的Dabigatran颅内出血发生率均显著低于华法林。高龄、肾功能不全、中风低风险（CHADS2评分为1）的患者可以考虑使用低剂量Dabigatran，中风高风险（CHADS2评分≥2）的患者则应使用高剂量Dabigatran。目前认为，不愿遵循INR监测，易于跌倒或头外伤，顽固性高血压（160/100mmHg），既往应用VKA严重出血，近2年过度酗酒，消化性溃疡，血小板减少症，长期应用NSAID等是出血高风险人群。而新型抗凝剂的不断问世，给需要抗凝治疗的高出血风险患者带来了福音。但是，新型抗凝剂目前尚无拮抗剂，对于合并严重冠心病或近期消化道出血的患者该如何应用，及其合理剂量等，仍需更多资料的积累和不断探索；可以说新型抗凝剂能替代华法林，但为时尚早。

    2.4 药物基因组学指导下的抗凝治疗

    华法林作为一个经受了历史考验的经典抗凝剂，对于治疗剂量范围宽、INR稳定的患者，或是合并肝肾功能受损的患者，华法林仍然是合理有效的选择。此外，药物基因组学研究发现细胞色素P450 2C9基因型突变与华法林代谢降低相关，维生素K受体多形性监测可能有助于确定患者药物剂量的选择。小规模的Couma-Gen 试验比较快速检测CYP2C9和VKORC1指导下与凭临床经验调整华法林剂量对TTR的影响，未发现两种方法间TTR有差异，基因检测对华法林剂量的影响也较少、较小。目前尚未有证据支持在应用华法林之前常规检测CYP2C9和VKORC1，我们期待更多、更大规模的随机临床试验的证据。

    文章来源：中国医学前沿网