正确看待他汀安全性

    【受访专家】 重庆医科大学附属第二医院心内科 殷跃辉教授

    随着对动脉粥样硬化危害性的认识，他汀类药物在临床的应用日益广泛。同时，对于他汀安全性的困惑越来越引起患者和医生的共同关注。重庆医科大学附属第二医院心内科殷跃辉教授指出，一些认识的误区常常导致患者和医生过分地担忧他汀的使用安全，因此，正确认识他汀类药物的安全性对于推动临床降脂实践非常必要。

    引起肝脏损害？

    据了解，他汀类药物从1987年起用于临床，旨在防范心脑血管事件。众所周知，他汀治疗有剂量依赖性的特征，随着剂量的增大，其降脂作用增强。

    但是，由于他汀会诱导肝酶异常，故成为了临床应用他汀的一大困惑，有学者甚至指出，他汀会引起肝功能衰竭发生率上升。殷跃辉分析，临床上的绝大多数患者转氨酶升高都在正常3倍高值以下（3ULN），多见于开始治疗或增大剂量的头3个月内，并且绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系；这种他汀相关的肝酶异常，通过减量停药，肝酶多能恢复正常。即使不调整剂量，70%的患者也可自行下降（大多为一过性肝酶异常）。此外，至今无证据表明，大剂量使用他汀与明显肝损伤及肝衰竭有关。部分研究指出，肝衰竭可能与患者特异体质有关，肝酶持续异常和严重肝损伤的原因更可能与他汀无关。

    那么，在使用他汀的过程中，是否需要密切监测肝功能呢？据了解，国外的他汀治疗监测是在开始治疗前进行肝脏安全性检查（基线检查），开始治疗12周或剂量增加后12周再复查。在我国则在基线检查后进行，4～8周进行复查，达标者6～12月再次复查，未达标者给予调整剂量6～12月再次复查。

    日前，美国脂质协会对他汀安全性评估做出了建议：总体来说，无需常规监测肝功能，但是当患者出现黄疸、不适、疲乏、无力等症状时需要监测；在监测指标上，应考虑同时检测总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能。如果治疗期间，谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高在1~3倍ULN之间，不必停用他汀；如果治疗期间，ALT或AST超过3倍ULN，应随访病人并重复检测，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释，需停用他汀。如发现明显肝脏损伤的客观证据，应立即停用他汀。

    综合已有证据，殷跃辉认为，他汀是对肝脏相对安全的药物。他汀相关的孤立转氨酶升高，并不代表明显肝损害或肝功能不全。“从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。”殷跃辉认为，至今仍没有科学依据支持长期监测的必要性，肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用。　　

    导致肾功能不全？

    据美国FDA数据统计显示，每100万张他汀处方，肾功能衰竭报告率只有0.3~0.9例，早期大规模临床试验(包括CARE研究、LIPID研究和WOCOPS研究）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近，几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据。有研究发现，他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收。但目前美国FDA批准的他汀药物中，大规模临床试验未见蛋白尿和血尿报道。目前临床亦未见他汀引起肾小管酸中毒及其他肾小管指标异常。此外，他汀的应用也未引起肾小球组织学变化，未见肾小球损伤的临床研究证据。

    因此，殷跃辉谈到，慢性肾脏疾病患者并不需要禁用他汀类药物。当然，使用他汀药物时应根据肾功能不全的严重程度进行剂量调整。在他汀治疗过程中，并不需要常规监测蛋白尿和肾功能，只在肾功能不全、多种药物并用等情况下，才需要常规监测。　　

    他汀与肌损害

    据殷跃辉介绍，约共21个临床试验结果显示，他汀相关肌病比率为5/10万人年，横纹肌溶解症比率为1.6/10万人年，他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为<1/100万处方。

    他汀所致肌损害可表现为：①肌痛，表现为肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶（CK）升高；②有肌肉症状，并伴CK升高；③横纹肌溶解，表现为有肌肉症状，伴CK显著升高（>10ULN），肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿。

    临床上使用他汀时应注意肌肉症状（疼痛/疲乏/无力等），有肌肉症状患者进一步检测CK，并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺功能低下（甲低时肌酐也会增加）。“若患者出现肌肉症状且不可耐受，不管CK水平如何，均应停用他汀，直到症状消失后再重新使用；若患者可以耐受，CK正常或轻度升高时（<10ULN )，可继续他汀治疗（维持原剂量或酌减）；若CK呈中度或明显升高，则需停用他汀。”殷跃辉说。对于停止他汀治疗的患者，应继续观察症状变化及CK变化，若停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活检。

    “他汀类药物与其他药物一样，并非没有不良反应，应合理使用，同时也应警惕某些患者发生肌肉不良反应的可能。”殷跃辉强调。无临床症状和体征时，常规检测CK临床意义不大，而一些肌病易感人群，如甲状腺功能低下者、个人或家族遗传性肌病史者、既往有他汀或贝特类药物肌损伤史者、既往肝病史、大量饮酒者以及70 岁以上的老年人，在使用他汀前应检测肌酶，防止不良反应的发生。

    文章来源：医药经济报