心衰2010：老药益壮，新药求索

南京医科大学第一附属医院心内科  黄峻

    醛固酮受体拮抗剂依普利酮可以用于标准治疗后NYHAⅡ级患者。这是来自EMPHASIS试验结果。此前的研究（RALES、EPHESUS试验）对象均为NYHAⅢ~Ⅳ级患者，而EMPHASIS试验表明，在包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂标准治疗后的NYHAⅡ级患者加用依普利酮，主要复合终点死亡和因心衰住院率显著降低。这进一步拓宽了依普利酮在心衰患者中的应用范围。

    心衰伴肾衰：ARB+ACEI“翻案”

    一项以慢性心衰伴肾衰需透析患者为主要对象的临床研究中，在包括ACEI的基础治疗下加用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）替米沙坦，结果表明此类患者可以获益，而且此种联用并未显著增加不良反应如低血压、高钾血症等发生率。

    这两种药物的联合应用之利弊得失，一直是心血管病领域的一个争议问题。相关心衰研究已证实（如CHARM研究）两者联合确可改善患者预后，但ONTARGET试验表明ACEI和ARB联用较之单用ACEI并未给高危心血管病患者带来获益，反而显著增加不良反应（如低血压、肾功能减退、高钾血症）。

    CHARM研究为两药在慢性心衰患者中的合用提供了新的有益和安全的证据，值得关注。

    【新药涌现】

    依伐布雷定：降低“心率”可获益

    此前的BEAUTIFUL试验可能是依伐布雷定首次进行的心衰临床研究，主要终点事件包括死亡和因心衰住院率是中性的，但亚组分析表明，基础心率超过70次/分的患者可能获益。

    2010年公布的SHIFT试验结果表明，基础治疗（包括ACEI和β受体阻滞剂）后心率仍≥75次/分患者，依伐布雷定可以产生有益的临床结局，从而使其成为继ARB之后又一个可能改善慢性心衰患者预后的新药。这一试验也是迄今以降低心率为目标的首次前瞻性、随机对照试验，其阳性的结果表明了降低心率的确有益于心衰患者的治疗效果。此种降低心率为靶标的临床研究今后亦可能在其他心血管病中进行。

    血管加压素拮抗剂：尚需证据

    血管加压素拮抗剂类药以不同的亲和力与精氨酸血管加压素受体V1a、V1b和V2相结合。V1a是血管加压素受体中最常见的亚型，分布于血管平滑肌和许多其他结构中；V1b受体分布范围有限；V2受体主要位于肾脏集合管系统的细胞上，可引起游离水的利尿作用。

    托伐普坦（Tolvaptan）

    托伐普坦一种口服的V2受体拮抗剂，已批准用于伴临床上显著的高容量和正常容量的低钠血症患者。在EVEREST试验中该药降低血清钠水平和体重，并改善全身状况和呼吸困难，但未能改善长期病死率。此外，该试验还表明此药的应用是安全的。

    可尼普坦（Conivaptan）

    可尼普坦是一种静脉应用的V1a/V2受体拮抗剂，已获批准用于高容量和正常容量的低钠血症住院患者。此种低钠血症多系由于AVP分泌不适当或过度。理论上，添加V1a阻滞作用可产生额外的血液动力学改善的益处，不过，可尼普坦尽管兼有对V1a和V2受体的双重阻滞作用，但血液动力学影响似与托伐普坦相类似。初步的研究也并未证实对改善心衰的症状和体征可有更好的效果。

    β受体阻滞剂：失代偿期无需停药

    慢性心衰急性失代偿患者原有的β受体阻滞剂已证实无需减量或停药。既往指南建议：β受体阻滞剂宜减少剂量，病情严重者宜暂时停用，待病情稳定后再恢复。B-CONVINCED试验表明，此类患者继续应用β受体阻滞剂组和停用相比较，治疗效果和临床事件发生并无差异。随访表明，继续应用者获益更多，其平均心率显著较低，3个月β受体阻滞剂使用率较高（90%vs.76%），剂量较大，且与停用者相比均有显著差异。

    氯沙坦治疗心衰：剂量要“大”

    HEAAL研究比较氯沙坦大剂量（150 mg/d）和小剂量（50 mg/d）对心衰的疗效，结果证实，大剂量可获得良好效果，包括全因死亡和因心衰住院的主要复合终点显著降低（见图）。而此前的ELITEⅡ试验中氯沙坦（50 mg/d）和卡托普利（100 mg/d）相比较，结果是中性。HEAAL表明，在慢性收缩性心衰中，ARB应达到目标剂量或最大耐受剂量。

    直接肾素抑制剂：疗效不确定

    一项在心肌梗死伴左室功能障碍患者中评估阿利吉仑对左室重构影响的研究，并未证实对心室重构有益，反而不良事件显著增多。当然，这一研究的对象并非心衰患者，观察的是替代指标而非临床结局。应用该药治疗心衰的试验正在进行。

    腺苷受体拮抗剂：前景不明朗

    腺苷受体拮抗剂类药物已用于肾脏保护，其作用系抑制腺苷介导的肾小管-肾小球反馈机制，从而改善肾小球的滤过作用。另一个额外的有益作用是阻断钠再吸收，从而产生轻度的利尿作用。由于基线肾功能和住院期间肾功能改变已证实为心衰患者出院后临床结局的预测因素，应用腺苷受体拮抗剂来保存肾功能似乎是一个可能。Tolofyline的Ⅱ期PROTECT试验结果为阳性，而PROTECT试验Ⅲ期则为阴性。

    Omega-3脂肪酸：证据不一致

    过去一些研究表明，应用Omega-3脂肪酸可发挥有益的心血管作用。GISSI-HF试验表明，在标准药物治疗基础上加用Omega-3脂肪酸，可显著降低心衰患者的病死率（8%），对改善预后有益。推测作用的机制包括抗炎和改善血液动力学状态，抑制心血管重构和神经内分泌激活，以及抗心律失常作用等。不过，P-OM3试验并未再次证实这一有益作用。因此，尚需更多证据。

    微量营养素：辅助用药可获益

    微量营养素是能量转送过程中的必须辅因子。此类物质包括维生素B1、氨基酸、L-卡尼汀和辅酶Q10等。大量营养素包括Omega -3脂肪酸在内，其有效的应用需要微量营养素以保证能量物质理想的代谢。由于能量转送缺陷所致的心衰，微量营养素的补充可以矫正心衰中所见的缺陷。与优化的药物治疗相结合，可对临床结局产生有益的影响。

    器械治疗 适应证不断拓宽

    心脏再同步化治疗（CRT）心衰的适应证进一步放宽。晚近，应用CRT治疗心衰的三项临床研究结果接踵公布。这三项试验的共同特点是评估CRT对基础药物应用后NYHAⅠ~Ⅱ级（主要为Ⅱ级）心衰患者的疗效。REVERSE试验的主要终点为中性，而二级终点为阳性，表明CRT可改善此类患者的症状和生活质量。MADIT-CRT试验则主要终点和二级终点均为阳性。RAFT试验也是一个阳性的结果，证实NYHAⅡ级患者中QRS波达到150 ms、左室射血分数（LVEF）＜20%、伴左束支传导阻滞，以及女性患者更可能从CRT治疗中获益。

    ESC主要依据MADIT-CRT试验修改和更新了“ESC心衰器械治疗指南”，推荐CRT可以用于基础治疗后NYHAⅡ级患者。美国FDA也批准了CRT这一新的适应证。不过，还需进一步研究，根据RAFT试验，CRT似不宜以普通的NYHAⅡ级患者为对象，而是主要用于那些实际病情严重（LVEF很低）和心室显著非同步化（如QRS波达150 ms、伴左束支传导阻滞）的NYHAⅡ级患者。

    晚期心衰和心脏移植  处理有据可依

    2010年“美国晚期心衰治疗和心脏移植指南” 指南主要内容包括；（1）管理心衰患者的基本技能；（2）心脏移植和机械循环辅助装置；（3）急性心衰的诊治；（4）器械治疗装置和血液动力学监测装置应用的要求和监测；（5）心脏移植；（6）终末期心衰；（7）不断更新专业技能。

    随着心血管病治疗水平和心哀防治水平的不断提高，我国晚期心衰患者的数量未来将会逐渐增加。我国的一些心脏中心和心血管病专科医院开展心脏移植，技术上已日臻成熟。如何处理好晚期心衰和心脏移植患者，己逐渐成为我们必须面对的一个严峻的挑战。因此，美国的这一指南对我们很有启示，值得学习和借鉴。

    文章来源：中国医学前沿网