阻断RAS新成员──DRI异军突起

文 解放军总医院老年心血管内科教授 刘国树

    阻断肾素-血管紧张素系统（RAS），除了ACEI、ARB外，最近又有新的药物崛起，这就是直接肾素抑制剂（DRI）。早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物，如依那克林、雷米克林，口服生物利用度不高。近年来研究者致力于开发选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制剂如阿利吉伦（Aliskiren）、A-74273和CI992等。阿利吉伦作用点是减低血浆肾素活性，阻止肾素在血管紧张素Ⅱ合成中的作用，降压效果比较肯定。目前ACEI、ARB及利尿剂等降压药均升高血浆肾素活性，只有阿利吉伦使血浆肾素活性降低。

    研究证明2007年第一个被美国FDA批准上市的肾素抑制剂阿利吉伦与利尿剂、ACEI、ARB同时给药时能够抵消后三者引起的肾素活性升高作用并呈现出显著的协同降压作用，阿利吉伦单独或与上述药物联合使用，具有良好的耐受性和显著的抗高血压作用。2008年公布的ALLAY研究是在8个国家77个中心进行的，研究结果显示直接肾素抑制剂阿利吉伦降低左室肥厚与氯沙坦疗效相似，阿利吉伦单独或与氯沙坦联合使用，都有较好的耐受性，两组不良事件发生率都较低，且两组间无显著性差异，单用或联用没有高血钾症或肾功能下降等不良反应发生。其他近期有关的研究显示，阿利吉伦用于糖尿病可以降低蛋白尿，改善心衰患者心功能指标。这些数据显示在降压之外，阿利吉伦对于靶器官保护也有效。该药近期也将在我国上市。

    但该药长期的安全性和有效性有待于进一步考证。如：①使用DRI后出现的反应性血浆肾素浓度显著升高，对机体有何长期影响：②虽然轻中度高血压患者对阿利吉仑耐受良好，但心、肾功能受损者对DRI耐受性如何尚不明确；③在作用机制与靶器官保护效力方面，DRI与ACEI、ARB有何差异亦有待深入研究。针对上述问题，已有三个试验正在进行中，目PAVOID（对糖尿病蛋白尿的影响），ALOFT（对心力衰竭的影响）和ALLAY（对左室肥厚的影响）。此外，尚在设计新的临床预后研究，以评估阿利吉仑对高血压患者致残率与死亡率的影响。

    由于RAS功能受复杂的多层次反馈机制调节，而目前任何一种RAS抑制剂均不能完全阻断RAS的功能，即使AT受体不再受刺激。DRI作为降压药，其总有效率仅50%，并不比任何一类传统降压药更好，说明高血压发病机制的复杂性。

    肾素抑制剂阿利吉仑作为一种新的RAS抑制剂，为高血压的长期治疗提供了一种新的选择，目前可用于对传统药物反应不佳或不耐受者。本药的问世亦为降压药联合配方增添了一个新成员。可以预期对DRI的深入研究将有助于进一步揭示人类RAS系统活动与高血压发病之间的内在联系。

    文章来源：医药经济报