心房颤动的未来之路

大连医科大学附属第一医院  杨延宗

    心房颤动（房颤）的研究与进展在近十年呈快速发展态势。这一态势以Haissaguerre等发现房颤的肺静脉触发灶并成功消融为发端，带动了一系列的导管消融治疗技术研究，并反向带动了房颤发生机制研究进展，包括肺静脉/左房解剖与电生理特点、电重构、碎裂电位、迷走神经介导等。本文对房颤研究的现状和未来发展方向作一简评。

    1　导管消融技术日趋成熟

    目前房颤导管消融的发展与进步已经发展相对成熟，在一些机制认识上达到了一定的共识：（1）肺静脉在房颤患者的发生与维持中起着重要的作用，肺静脉前庭电隔离是房颤消融的基石。尤其对于阵发性房颤，肺静脉电隔离已经基本成为公认的消融终点。（2）肺静脉在持续性和持久性房颤中的作用远逊于其在阵发性房颤中的作用。慢性房颤是心房多个部位和多种机制共同作用形成的复杂心律失常。目前对于非阵发性房颤主要是在肺静脉电隔离基础上结合其它术式行递进式消融。（3）消融治疗目前主要的适应症人群仍然为相对年轻、左房无显著扩大、无严重的器质性心脏、房颤持续时间相对较短（＜5年）的患者。总之，目前的导管消融术式相对稳定，消融适应症相对明确，消融终点的争论逐渐减少，而未来更多的研究将集中于新导管、新能源、新器械的发展，并以减少手术时间、减少X-线曝光时间、减少复发率等为目的。

    目前可以说房颤的消融治疗已经发展到了一个瓶颈阶段。其原因在于目前房颤的确切发生机制仍然不清楚，很多电生理指标和机制难以量化，以及未出现新的突破性技术来解决消融的成功率问题等等。在此基础上，今后的导管消融治疗热点，除了等待房颤持续的新机制突破之外将主要集中在以下两个方面：一方面等待新的多中心大规模随机对照临床试验进一步证实导管消融患者较之现有药物治疗的临床获益，例如正在进行的CABANA试验；另一方面，导管消融将逐渐从单个大的电生理中心进行新消融术式、消融终点和消融指征的探索，过渡到如何推广并针对已经明确消融指征的患者进行治疗，以使得更多的患者获益。从后者来看，相对于房颤导管消融手术的相对复杂性、相对的高风险性、术中电生理现象的相对多样性，相对高的复发率，和相对较长的学习曲线过程，决定了进行房颤导管消融的未来普及将更加复杂与任重道远。

    2　新房颤治疗药物不断涌现

    刚刚进行的ATHENA研究，决奈达隆组因心血管疾病住院或死亡的发生率降低25%，全因死亡率降低16%，心血管死亡率降低29%，因心律失常致死减少45%，但不良事件与安慰剂组无差别；在卒中中、高危的房颤患者中，决奈达隆可将卒中风险降低34%，显然，决奈达隆降低了胺碘酮副作用的发生率，但是仅就其房颤的转律作用来讲，还没能达到理想的临床水平。维纳卡兰（vernakalant）作为心房复极化延迟剂，选择性作用于心房离子通道的混合性钠/钾通道阻滞剂，是未来的一种新的极具前景的药物。其对心房的选择性，决定了延长心房不应期而不延长心室的动作电位以及QT间期是可行的，且不增加多形性室速的危险。动物实验证实，维纳卡兰能有效地将房颤转为窦律，且不导致前心律失常及尖端扭转性心律失常。在一项随机、安慰剂对照的II期临床试验中，维纳卡兰可使61%的患者房颤终止，而安慰剂组仅为6%。目前维纳卡兰的临床试验正在进行，将给我们这方面的回答。同时，其他类型的作用于心房离子通道和连接蛋白等药物也将不断涌现。
 
    3　房颤上游治疗研究进展迅速

    许多临床研究显示，他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、肾素受体拮抗剂、不饱和脂肪酸等药物具有心房抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用，可预防部分患者房颤的发作。这些因素导致房颤患者心房结构重构，是房颤持续和维持并慢性化的重要病理基础。现有的基础研究和临床观察已经证实了他汀类药物和血管紧张素受体拮抗剂等可以减少新发房颤，减少阵发性房颤患者复发次数，提高电复律患者窦性心律的维持率；虽然目前研究结果尚不完全一致，但大多数研究支持这些药物治疗即“上游治疗”为房颤患者带来益处，通过抗炎、抗纤维化、改善舒张功能、降低心房压力等多方面的综合机制，减少房颤复发，减少心血管事件。可以预言，随着更多的危险因素的筛选，更多大规模临床试验的进行，上游治疗、或者说预防治疗必将在房颤治疗中占据重要的一席之地。

    4　抗凝治疗研究继续深入

    分为三个主要的发展方向：第一，新的抗凝药物，由于目前的华法令抗凝存在治疗窗口窄、危险性高、定期抽血监测、依从性差等缺点，替代的简便、安全、高效的治疗药物迫切需要，相对于希美加群由于肝脏损害的发生风险较高而退出临床，达比加群最新的RELY试验结果给了我们更多的希望。RE-LY研究是迄今为止最大规模的房颤转归临床试验。该临床试验共有来自全球范围内44个国家的18113例患者入组。结果显示与华法林组相比，达比加群酯能够显著降低房颤患者的卒中和栓塞性疾病发生的相对风险，同时未增加、甚至降低大出血风险。第二，针对导管消融围手术期，以及消融成功的远期病人的抗凝研究。Day等研究显示，对于CHADS2评分0～1分的患者，围手术期甚至可以不进行华法令抗凝。几项单中心的研究显示，对于消融成功维持窦律的患者，即使对于部分CHADS2评分大于2分的患者，停用华法令也未显示血栓栓塞的风险增加。显然，哪类病人消融后采取何种抗凝策略仍需要进一步的研究和大规模临床试验证实。第三，进一步细化房颤血栓形成的危险分层，并加强抗凝的普及性和针对性。一方面，目前的CHADS2评分仍有一定的局限性，部分相关危险因素可能仍然没有参考进去；另一方面，对于目前的房颤抗凝的认识与获益目前仍然需要针对基层更多的普及和推广。

    5　房颤机制研究突飞猛进

    这部分机制研究分为两部分：一方面，针对临床方面的众多因素，包括神经机制、重构机制、压力机制、炎症机制等等。这部分内容仍然会在临床工作的带动下一步步不断深入；另一方面，一些基因学和分子生物学水平的进展将越来越迅猛。自从2003年第一个家族性房颤致病基因KCNQ1被克隆之后的5年内，通过遗传学研究，在多个房颤家系中发现了包括SCN5A、KCNE2、KCNJ2、KCNA5以及KCNH2等一系列离子通道基因致病突变。需要注意的是，虽然心房颤动一度被看作是个“离子通道疾病”，然而目前越来越多的证据表明，房颤可能不仅仅是离子通道的问题。心房利钠肽基因（NPPA）以及细胞核孔复合物155基因（NUP155）突变会引起家族性房颤的研究报道，非离子通道基因ZFHX3的发现，都将房颤的发生机制不断的推动和深化理解。相信，随着房颤发生最根本的一些机制不断发现，未来的治疗道路选择将越来越宽阔。

    6　房颤危险因素评估广受重视

    关于房颤危险因素的分级与预后判断将是临床下一步最重要的方向。房颤作为一种临床最常见的心律失常，其高发病率，尤其是老龄患者的高发病率，决定了不同房颤患者合并的疾病和生理状态千差万别。如附图所示，参与房颤形成的基础机制千差万别，除了先天的基因遗传学因素以及人类本身无法阻挡的衰老过程以外，还存在着其他众多的干预因素，例如基础疾病、心功能状态、损伤因素、神经激素水平等等。而针对不同患者的不同指标如何筛选和风险分级评分将成为未来的一个重要的发展趋势。Shnabel等在2009年Lancet杂志上进一步对Framingham分析，筛选了房颤10年预后的危险因素，包括年龄、体重指数、收缩压、P-R间期、心功能、以及心脏杂音（超声）等等，同时对于一些评判危险因素的生化标记物如CRP、BNP等进行筛选，提出未来可对于房颤患者进行综合评分以对患者预后进行判断。

    我们相信，随着房颤基础与临床研究的不断进展，今后的房颤治疗将呈现这样一份蓝图：在患者基因学分析和年龄等基本背景基础上，根据不同的临床病理状态，制定不同的生化标记物和心电图/心脏超声/影像学指标等进行综合评分，进行预后判断，并据此指导进行分层抗凝、抗心律失常药物、上游治疗药物、导管消融治疗指征甚至预防等综合治疗。祝愿房颤治疗的明天更美好！

    文章来源：中国医学前沿网