冠心病治疗策略中必须要解决的问题

    冠心病是以动脉粥样硬化为主要特点的疾病，到目前为止对这类疾病的发病以及进展过程机制的认识取得了很大进展，在此基础上疾病的治疗手段也不断更新。这些治疗手段，无论是在缓解病人的症状，还是改善病人的预后方面，都已经获得了更好的效果。尽管已经取得了很大进展，但是对于以冠心病为代表的动脉粥样硬化性疾病，我们对它的了解还有很多有待回答的问题，而有些问题虽然明确了，但是还不能很好地解决。这些问题主要与冠心病的特点密切相关，也是我们关注的重点。

    50多年前的一个德国医生说过一句话：“Man lives with atherosclerosis， but dies of thrombosis”。这句话的主旨在于动脉粥样硬化疾病患者的临床预后总体是好的，大多数人到了一定的年龄都会有不同程度的动脉粥样硬化，可以长期生存。但是一旦发生血栓事件，则预后不良，甚至直接导致死亡。这一认识对于今天的冠心病等动脉粥样硬化疾病的防治仍有重要意义。目前通过冠脉造影等影像学手段判断血管有无狭窄，对于指导治疗仍有着重要的价值。但是狭窄的存在是否就是我们判断患者临床预后的全部依据，显然不是这样。此外，从具有动脉粥样硬化危险因素的患者到发生急性心肌梗死的患者，涵盖了非常广阔的疾病谱，对于不同的患者应该如何采取不同的治疗策略，也是我们目前需要明确的。基于目前对冠心病病生理机制的认识，结合我国冠心病防治的现状，其防治策略应当着重解决以下四方面的问题。

    首先，要解决“救急”的问题。

    冠心病带来不良预后的主要阶段都在急性冠脉综合征（ACS），特别是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。目前我国对于急性冠脉综合征，尤其是STEMI，“救急”的问题尚需进一步解决。在起病后，需要尽可能快的医疗接触，进而制定合理的治疗策略，继而治疗策略的成功实施才能最终改善患者的预后。ACS“救急”最突出的例子就是STEMI，其重点就在于在一定时间内开通梗死相关血管。病人的存活率与梗死血管开通的时间，以及能否及时、持久地开通密切相关。但是这些理论上的认识并未完全落实到实践上。要解决ACS包括STEMI“救急”的问题，有三个层面的工作需要加强。

    第一个层面是病人教育。要通过各种途径让病人了解自己得了冠心病，在症状持续不缓解时，要及时呼叫急救系统并到医院就诊。这样就可以尽量缩短从有症状到医疗接触的时间。在临床工作中，由于患者未认识到自己症状的严重性而延误就诊，错过最佳治疗时机的情况仍然屡见不鲜。第二个层面就是健全社会救治体系。病人发生了心肌梗死，应由这一救治系统尽快送到能够进行介入治疗的中心。即使最初就诊的医院不能进行介入治疗，根据现在的指南，也应当把这些病人尽快转运到能够做PCI的医院。第三个层面是缩短“门到球囊”时间。介入治疗中心应采取必要的措施，尽可能地将这一时间控制在90分钟以内。这就需要加强医生的培训，需要做到24乘7，即24小时乘7天的，全天候的导管室的开放，同时随时待命的有经验的团队也是必不可少的。这三个层面的现状和我们现在的认识还不尽一致。对于ACS病人，在所有的治疗手段中，介入治疗是降低病人死亡率最有效的手段。而且对于这类病人的救治，也是介入治疗的优势所在。因此需要切实加强这方面的工作。

    其次，要解决“预测”的问题。

    如上所述，狭窄程度与临床预后并非完全相关，而血栓形成导致的冠脉事件是导致患者预后不良的主要因素，遗憾的是对于原本稳定的冠心病患者在什么情况会发生事件，目前所知不多。如果可以“预测”或者说“预警”事件的发生，及早应用包括介入治疗在内的手段强化干预，就有可能预防事件的发生从而改善患者的预后。如果预测患者发生事件的风险极低，则治疗与前者不同，着眼于改善长期预后。可以说“预测”是个体化治疗的基础，也为更进一步改善患者的预后提供了可能。在这个角度上说，“预测”比“救急”更为重要，因为前者是“主动出击”，后者是“被动防御”。尽管“预测”的问题尚未解决，但是已经有了一些思路，并进行了有益的探索。

    目前认识到事件的发生与斑块不稳定密切相关，而斑块不稳定又与炎症等多方面因素相关。因此我们预测斑块稳定性有很多方法，主要是两大类。一大类就是斑块的局部解剖的变化。众所周知，斑块主要由三个部分构成，即斑块的中心脂核，脂核上面的纤维盖帽，以及附在血管壁上的基底。从病理上来说，脂核越大，盖帽越薄，斑块就越不稳定。我们有很多方法来评价斑块的脂核，纤维盖帽和基底的变化。很多病理研究证实，如果脂核占整个斑块的横断面超过30%-40%，可能提示斑块不稳定；如果纤维盖帽变得很薄，有的病理研究认为如果厚度在60微米以下，也提示斑块不稳定。从斑块解剖判断的手段目前有很多，例如血管内超声、CT、MRI、OCT，以及雷曼光谱（一种特定的物理射线光谱）。还有近红外光谱，可以根据脂质和纤维斑块光谱频率不一样的原理，根据光谱在脂质和纤维帽上的衰减程度来判断。此外还有一些新的手段，可以从组织病理上来判断斑块的稳定与否。例如斑块局部温度的测量，用温度电极在斑块表面测量，温度高就容易不稳定。另外还有一些方法，例如同位素显影，斑块表面在不稳定的阶段很容易有血小板聚集，血小板聚集的表面常常有血红蛋白的受体，活化血小板来标记血红蛋白的受体，那就可以显影斑块的局部可能存在的不稳定。除此以外，我们还可以通过其他一些指标来判断斑块周围的炎症反应，比如OCT可以观察巨噬细胞的活动，以及其他的一些方法，来判断斑块是否稳定。

    以上的方法是基于斑块本身解剖上的。判断斑块稳定性的第二种方法，就是针对全身的一些导致斑块不稳定的因素，比如生物标志物。对于生物标志物，无论是炎症标志物，如C反应蛋白，或是凝血的一些标志物，甚至包括D二聚体，BNP这些标志物，都有许多研究关注，并对它寄予希望。但是仍然很难真正用于临床上的实际预测。更新的，更有特异性的生物标记物可能还要进一步研究。对冠心病斑块稳定性的预测需要更多的工作积累和突破突破。

    第三个方面，是“坚持”。

    “坚持”的含义在于，对于动脉粥样硬化，第一我们希望斑块能够逆转，或者至少不发展。第二，如果做不到逆转斑块，避免发生血栓也可以预防心血管事件，因此对于前者要“坚持”调脂治疗，对于后者要“坚持”抗血小板治疗。

    首先，对斑块逆转，到目前为止研究最多的是他汀类的药物。研究证实了斑块在大剂量他汀药物使用过程中的变化，即随着低密度脂蛋白胆固醇的降低，到达临界点，斑块就可以变小。这些研究比较一致的结论是，斑块的稳定和逆转确实与低密度脂蛋白胆固醇降低的百分比相关。然而这些研究都存在一定的问题。尽管我们目前的研究在方法学上有了很大的改进，例如有血管内超声，可以在人体进行研究，可以对斑块情况做系列观察，也可以进行对照研究。但是这些研究最大的问题是大部分的研究集中在稳定性冠心病的病人。稳定性冠心病的患者，动脉粥样斑块都是稳定的，像ASCOT研究和REVERSAL研究都是研究较小的斑块，这些研究只能回答我们稳定的斑块在不是很大的时候，例如由40%降到30%是什么样情况。但是这还不够，因为从40%降到30%没有明显的临床意义。我们更需要了解的是他汀治疗能否使斑块面积从80%、90% 降到70%、60%，目前没有这方面的研究结果。尽管我们要看到，不稳定病变通过他汀类药物的使用可以稳定，但是和血管狭窄程度常常没有什么关系。从这个角度来说，这些研究都有局限性，还不能给我们提供全面的信息。这些研究还有另一个问题。例如REVERSAL研究中，患者平均服药16个月，和基线水平相比只减少了0.4%的斑块体积。按照斑块体积简单估算，如果是一个完全阻塞管腔或者接近阻塞管腔的斑块，即80%到90%阻塞体积，如果一年多只减少0.4%，需要连续服药至少数十年才能达到正常。所以这个研究看到的得益是达不到期望的，不足以证明其对斑块的逆转有临床意义。应当更客观的说，目前的研究告诉我们，动脉粥样硬化斑块用药物治疗，尤其是强化他汀治疗，达到不发展，也就是斑块不继续增长是有可能的。但是逆转斑块，使斑块从大变小，从临床上来说，目前确实没有真正使我们看到希望的实验。尽管个别实验也能看到阳性结果，但是像上面所说的，局限性很大。从以往的研究来说，有效控制斑块的研究，他汀类药物基本是一花独秀，其他药物很少能看到这方面正面的结果。但是在这一花独秀里，也要看到低密度脂蛋白胆固醇的降低，必须有相当的幅度才有效。这个幅度有几个切点，一般来说，低密度脂蛋白胆固醇的值小于100mg/dl，才能使斑块稳定，不容易产生血栓。而低密度脂蛋白降低幅度要达到基线值50%以上才可能使斑块体积下降。

    此外，“坚持”抗血小板治疗也是非常重要的。目前在坚持抗血小板治疗防止血栓事件方面取得了很大的进展，非常有效的减少了血栓事件。但是，在这个方面仍然还有很多残存的风险，还有更多的工作要做。抗血小板治疗中最重要的药物是阿司匹林，急性冠脉综合征的二级预防还需要合并应用氯吡格雷。目前还没有比它们更有效的药物。开发更新的药物如在抗血小板之外，兼顾其他的血栓形成的因素，比如对内皮功能的改善，对凝血因子的影响，可能是以后发展方向。抗血栓治疗，我们要坚持着眼于一些新的方法。
第四，是认清“现实”。

    对于没有发生冠心病的患者，如仅有动脉粥样硬化的表现，或者是仅有动脉粥样硬化的危险因素时，需要进行一级预防；对于已有冠心病，甚至急性冠状动脉事件，需要进行二级预防。而无论是一级预防还是二级预防，都是目前我们对于冠心病治疗最有效的手段，这就是“现实”。在美国和欧洲，尤其是一些北欧国家例如芬兰，曾经是世界上冠心病发病率、死亡率最高的国家，但是在过去的二三十年之间，这些国家冠心病的发病率、死亡率明显降低。他们所能够得到这个成就，主要手段就是预防。我们从一些研究资料中可以看到，预防因素在整个降低冠心病的死亡率中贡献了50%到60%，治疗只占10%到20%，最多不超过30%。所以预防是最重要的手段，做好一级预防和二级预防，是最有效的，也是最“现实”的方法。

    到目前为止，尽管我们对冠心病的病理生理过程有了一定的了解，针对重要的危险因素，如高血脂、高血压等的治疗，对冠心病防治也卓有成效。但是冠心病发病的确切病因，类似于病原体对感染性疾病一样明确的病因，并没有找到。因此，我们取得的成就主要是基于对危险因素的认识。显然，危险因素并不能代表病因。仍以感染性疾病为例，感染了肺炎双球菌会得肺炎，这就是明确的病因。但是大部分冠心病的危险因素不是这样，比如高血压是冠心病的危险因素，但是得了高血压的患者不一定都会得冠心病。危险因素在疾病发生发展过程中的作用，和病因是远远不能相比的。尽管危险替代不了病因，但是由于冠心病病因未明因而无法去除，从现实的角度出发，抓住冠心病的危险因素，并且很好地去控制，肯定能够取得很大成效，可获得类似于针对病因一样的效果，从而改善这类疾病的预防。

    但遗憾的是，到目前为止现实的情况是预防做得非常不够，无论是一级预防还是二级预防。冠心病的预防中间我们已经了解的这些危险因素有可变的和不可变的。不可变的危险因素如年龄和性别。从性别来说，男性更容易得冠心病，患病率远高于绝经期前的女性，绝经期后女性和男性的发病率差别不大，而性别也无法改变。我们更多的着眼于一些可以校正的因素。比如说血糖、血压，过高的可以降低到正常。因此在冠心病预防工作中，我们工作重点是坚持应用综合干预手段控制可变的因素，包括合理的饮食，适当的运动，应用药物控制血压、血脂、血糖，也包括在一级预防、二级预防人群中应用阿司匹林、他汀类降脂药等等。这些都是我们在冠心病防治中已经取得的成果，对这些成绩要进一步的落实，在“现实”中要普及关于这些预防的措施。

    综上所述，到目前为止，我们在冠心病防治方面已经取得了很大成就。但是对“救急”、“预测”、“坚持”和“现实”的这几个问题的认识和解决，是我们未来在我国这样一个人口众多、发展不均衡同时冠心病发病率、病死率同步上升的国家里，取得进一步成绩的关键。

    文章来源：中国医学前沿网