心房颤动的治疗－现状及进展

北京医学科学院阜外心血管病医院 陈新 陈柯萍

    心房颤动（房颤）是临床最常见的持续性快速心律失常，发生率随年龄而增加。 Framingham 研究表明， 50 ～ 59 岁人群中房颤的发生率为 0.5 ％、 60 ～ 69 岁为 1.8 ％、 70 ～ 79 岁为 4.8 ％、 80 ～ 89 岁为 8.8 ％， 60 岁以后显著增加，平均每 10 年发病率增加 1 倍。目前国内尚无房颤的流行病学资料，据第 5 次人口普查显示 15 岁以上的人口为 9.8 亿，若按每年 0.9 ％的发生率 ( 美国 ATRIA Study, 2001 年 ) 计算，我国房颤患者年发生率可达 800 多万。房颤对临床的主要危害是增加血栓栓塞的危险，房颤患者与非房颤者比较，脑卒中的发生率增加 5 倍，病死率增加 2 倍。而且房颤使心排出量下降，长期房颤伴快速心室反应可导致心动过速性心肌病。房颤的治疗仍然是当前心律失常治疗中的最薄弱环节，三个主要策略为：恢复并维持窦性心律、控制心室率以及预防血栓栓塞形成。由于抗心律失常药物长期治疗的疗效较差，而且可能有药物的副作用，主要是致心律失常的副作用。因此，非药物治疗的手段引起了人们的关注，包括外科迷宫手术、导管射频消融、植入心房除颤器以及起搏预防房颤的发生。尽管房颤有多种治疗方法，但迄今为止，仍然是危害全人类健康的重大临床问题。

一.药物治疗的进展－大规模临床试验的启示

    对房颤的药物治疗经历了奎尼丁、洋地黄、 b 受体阻滞剂、胺碘酮等阶段，但其疗效并不满意。大规模临床试验结果对房颤认识以及治疗的观念改变方面，起了非常重要的作用。 5 个预防房颤患者血栓栓塞的临床试验（ AFASAK 、 SPAF 、 BAATAF 、 SPINAF 、 CAFA）的 结果显示 华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降三分之二、病死率下降三分之一，由此 确立了华法林抗凝治疗的重要性。 ACC/AHA/ESC 因此制定了房颤患者抗凝治疗的指南 (2003) ，建议除非有禁忌证（ I 类），对有脑卒中高危因素的房颤患者，应长期口服华法林抗凝治疗。尽管临床试验及临床实践已证实华法林能有效地降低血栓栓塞事件的发生，但是由于华法林 影响因素多，许多食物、药物及遗传等因素均可影响华法林的效果 , 而且治疗谱窄（ INR 在 2 ～ 3 之间），有出血的风险。需抗凝监测下调整剂量，频繁抽血检查，患者的顺从性受影响。 由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者未用抗凝治疗或抗凝不足，因此迫切需要有一种新的安全有效、又使用方便的抗凝药以取代华法林治疗。口服直接凝血酶抑制剂 Ximelagatran 起效快，约 2 小时内起效，不依赖 Vit K 活性，不受细胞色素 P450 系统影响，不受已知食物的影响、药物影响小，而且固定剂量，不需抗凝监测，有希望取代华法林进行抗凝治疗， 但目前下结论为时过早。 已完成的 SPORTIFII 、 SPORTIFIII 和 SPORTIF V 研究 结果表明 预防房颤高危患者发生血栓栓塞事件， Ximelagatran 至少和华法林一样安全有效。

    2002 年 NASPE 公布的 AFFIRM 和 RACE 试验的结果显示，控制心室率与转复并维持窦性心律两种治疗方式比较，在生活质量、住院次数及病死率等方面差异没有显著性，因此不再强调对房颤患者首选转复心律治疗，可将控制心室率列为一线治疗方法。这两个试验结果将会对房颤治疗策略的指南修订产生重要影响。

    尽管 AFFIRM 试验结果未能显示转复并维持窦性心律优于控制心室率，但是如果有新的既安全又有效的抗心律失常药物用于临床，那么恢复并维持窦性心律仍然是医生和患者心目中的理想治疗终点，因为窦性心律可以改善心功能，并减少血栓栓塞事件的发生。目前新的 III 类抗心律失常药物多非利特（ dofetilide ）和伊布利特（ ibutilide ）给患者带来了一线希望。多非利特是口服药物，在临床试验中， 60% ～ 70% 的病人在使用多非利特一年内保持正常心律，只有 25% 服用安慰剂的病人有相同的结果。 伊布利特是一种快速起效的的 III 抗心律失常药物，是美国 FDA 第 1 个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物。一项随机对照的临床试验比较了静脉应用伊布利特和普鲁卡因胺治疗 127 例房扑、房颤的疗效，结果伊布利特的转复疗效为普鲁卡因胺的 2 ～ 3 倍。对房扑患者，伊布利特的疗效为 37% ，而普鲁卡因胺组无 1 例转律。对房颤转律的疗效，伊布利特组为 42% ，而普鲁卡因胺组为 9% 。

二.非药物治疗手段的进展

    对一部分反复发作、症状较重而药物治疗效果不理想的阵发性房颤患者，非药物治疗手段是一种选择和补充。非药物治疗手段包括了心房起搏、导管消融以及心房除颤器等。

1.心房起搏预防房颤

    房性早搏是房颤发生的最常见的触发因素，与房颤发生有关的因素还包括显著的心动过缓、房内及房间传导阻滞、心房复极离散度增加以及短－长周期现象，因此起搏治疗有可能预防房颤的发生。除了常规的起搏治疗与心动过缓有关的房颤以外，还有双心房起搏、右心房多部位起搏和特殊部位起搏、应用预防房颤的起搏程序治疗以及抗心动过速起搏等（如Medtronic公司的AT 500）。多部位起搏使心房激动通过多个方向，减轻局部传导延迟，预防功能性传导阻滞的发生，使双心房再同步，减少复极的离散度，减轻心房的各向异性。然而，仍有许多问题未得到解决：（ 1 ）选择哪些部位起搏？是否要考虑心律失常的特点（类型、基础心脏病、心房的传导异常等）；（ 2 ） 选多少个部位起搏可产生最佳的电生理效应和抗心律失常作用？（ 3 ）多部位心房起搏是否优于其他单部位心房起搏，如左心房起搏、间隔起搏（ Bachmann 束或右房后间隔部位）。应用抗房颤程序的起搏器预防房颤以及抗心动过速起搏的临床试验正在进行中，目前下结论尚为时过早，有待于大规模的临床试验的结果。而且抗房颤程序和 / 或抗心动过速起搏的起搏器与多部位心房起搏、房间隔起搏或抗心律失常药物联合治疗是否能提供更多有益作用也尚需临床试验结果以证实。

    目前植入性器械治疗房颤的一个重要的进展是可以通过仪器内置的存储器记录房颤发作的情况，有利于临床医生选择用药原则如是否需抗心律失常药物以及抗凝治疗，并可以评价房颤治疗的效果。但由于房颤是由于多种病因、多种发生机制引起，因此无论是起搏治疗房颤或预防房颤都不应作为一种单独的治疗，而必须联合药物及其他治疗。

2.导管消融治疗阵发性房颤

    自从 Haissaguerre 等报道用点状消融治疗阵发性房颤患者取得较满意结果以来，国内外学者陆续有所报道。阵发性房颤的导管射频消融已成为一个新热点。这些学者发现，在左、右心房的某些部位，尤其肺静脉和 / 或上腔静脉开口处或开口内一定距离处，存在着能够以恒定的方式发放冲动的一个或多个局灶 (foci) ，局灶性冲动发放并激动心房形成单个或成串房性早搏 ( 房早 ) ，后者诱发房颤，短阵连续的局灶性冲动发放也可直接诱发房颤。消除能够诱发房颤的这些触发因素，便可消除甚至根治房颤。这样形成了局灶性房颤 (focal atrial fibrillation) 的概念。多数学者认为持续性或慢性房颤是由阵发性房颤发展而来，而绝大多数阵发性房颤是局灶性房颤。因此，消除或根治局灶性房颤，有可能使持续性和慢性房颤不再或很少出现。射频消融治疗局灶性房颤，有可能成为根本治疗房颤的有效手段。目前导管消融方法主要包括：肺静脉内点状消融、肺静脉外局灶的点状消融、节段性消融电隔离肺静脉以及环状消融电隔离肺或上腔静脉。

    上述消融方法均是针对房颤的触发机制，对于房颤持续时间较长，心房发生机械重构，心房扩大的患者，单纯肺静脉消融房颤容易复发，需要对引起心律失常的多子波折返机制的基础－扩大的心房进行处理，如仿外科迷宫术的导管线性消融。以意大利的 Pappone 医生为代表的新的房颤消融方法即 环肺静脉左房线性消融 对于触发为主的房颤和房颤基质为主的房颤均有效。在今年的 Heart Rhythm 年会上， Pappone 报告了 3980 例采用 CARTO 指导下环肺静脉左房线消融的临床结果，平均随访 31 ± 17 月 , 无房颤复发的为 88%, 其中阵发性房颤为 91%, 持续性房颤为 85% 。目前的资料显示，采用三维电激动标测方法（ CARTO 或 Ensite 3000 ）指导下进行环肺静脉左房线性消融治疗房颤的成功率高于肺静脉节段电隔离，目前已成为国内外治疗的新的热点。但以此认为根治房颤的曙光即将到来，可能过于乐观。目前仍有许多问题有待解决，例如房颤适应证的选择，即如何根据房颤的机制不同而选择相应的消融方法；消融终点的判断；随访时间和结果的评判等等。

3.植入型心房除颤器

    体外直流电转复房颤是一项有效而安全的技术，已被广泛接受。但是需要全身麻醉或深度镇静。心内直流电转复的研究已近 20 年，为了便于早期及反复多次转复房颤， 90 年代初期已研制出 1 种类似植入型心律转复除颤器 (ICD) 那样的植入型心房除颤器 (implantable atrial defibrillator ， IAD) 。 IAD 发放低能量 (<6J) 电击，设计目的是尽早有效地消除房颤，恢复窦性心律，尽可能减少患者的不适感觉以及诱发室性快速心律失常的危险。第一代只能心房除颤的仪器已不再生产，新的植入性心房除颤器既能心房除颤，也能心室除颤 。在少数情况下，心房除颤能引起心室颤动，因此单纯的植入型心房除颤器有安全隐患。因为房颤很少引起血流动力学的突然的不稳定，因此对患者来说，更愿意由患者激活除颤而不是仪器自动除颤。这可避免引起突然的、疼痛的电击，可以使患者在电击前接受镇静治疗。尽管如此，除非同时有室性心律失常需要心室除颤器合用，否则单独因房颤而植入 IAD 用途并不广泛，仅适用于少数反复发作、药物治疗无效而症状明显的阵发性房颤患者。

三、最新的、国际统一的房颤命名和分类方法

    以往对房颤有多种分类方法，包括按病因、按发生机制和按发作持续时间等。无论哪一种分类方法，最终应有利于指导临床治疗。由于过去各种研究及临床治疗使用的分类方法不一致， 缺乏统一标准， 如房颤持续了多少天为慢性房颤，就有不同的标准， 使各研究结果之间无可比性，很大程度上影响了房颤研究的交流和发展。 最近由 欧洲心血管病学会（ ESC ）和北美起搏和电生理学会（ NASPE ）心律失常工作组联合起草 发表的国际统一的房颤命名和分类标准，弥补了房颤研究中分类不统一和命名混乱的缺陷。 建议将房颤分为初发房颤、阵发性房颤、持续性房颤及永久性房颤（表 1 ）。这种统一的临床分类方法的意义在于 ① 有利于制定房颤患者的治疗原则； ②有利于多中心临床试验的开展；③有利于房颤疗效的评价和各临床试验结果的比较 。

    工作组建议初发房颤如果没有症状，控制心室率即可。如果有症状并且房颤持续 48 小时以上，则需考虑抗凝治疗及是否转复为窦性心律。但是初发房颤不主张预防性抗心律失常药物治疗，除非房颤发作时合并严重的症状。对阵发性和持续性房颤患者建议抗心律失常药物维持窦性心律或者控制心室率治疗。永久性房颤则建议控制心室率治疗。对于有血栓栓塞风险的病人，不论其房颤的类型，均应长期抗凝治疗。

表 1. 房颤的临床分类

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