不可忘切的记忆——房颤机制研究的历史

首都医科大学附属安贞医院    龙德勇

    Maurits Allessie ，熟悉而又与房颤机制研究紧密相连的名字，作为房颤机制会场的主席他将带领我们一起走进历史，回顾房颤机制研究进程中无数个激动人心的时刻。

    1914 年， Garry [ 提出房颤维持的一个重要前提，即临界量心房组织的概念，低于此临界量，房颤就不能维持。 Garry 提出这一概念是基于他的如下发现：电刺激动物心耳部诱发房颤后，如果将心耳的尖端从心房分离出去，那么分离出去心耳组织将不再颤动，而未被分离出去的心房组织仍继续处于颤动状态。

    1924 年， Garr 在其自己及其他作者研究的基础上，提出房颤是 “… 是由一系列飘忽不定、并且高度复杂的环形运动所组成 ” 。应该说， Garry 提出的这一假说也就是后来 “ 多发子波折返 ” 假说的雏形。

    1920 年， Lewis 提出房颤机制的另一个假说。他认为在房颤时心房内存在一个主导折返环，虽然这个折返环的路径在不断变化，但总有一部分通路是固定的；尽管房颤时在心房内同时存在多个彼此独立或暂时无关的折返环，但多数心房组织受主折返环支配。 Lewis 提出的这一房颤假说至今仍受到重视，并逐渐演变完善为房颤的 “ 主导转子（ rotor ） ” 伴颤动样传导假说。

    1947 年， Scher 提出完整的房颤局灶机制假说，即起源于心房的局灶发放高频电激动即可以导致房颤。 Scherf 提出该假说是基于以下实验：在兔心房的局部注射乌头碱可以诱发出房颤，而当把注射乌头碱的部位从心房祛除后房颤亦随之终止。

    1955 年， Nahum 和 Hoff 发现，通过刺激犬的胆碱能神经能够诱发出房颤或房性早搏（房早）。这一学说也是最近颇受重视的房颤的去迷走神经（ vagal denervation ）治疗的理论基础之一。

    1959 年， Moe 和 Abildskov 根据他们对犬迷走神经介导的房颤模型进行研究的结果，提出了 “ 多发子波折返 ” 假说。该学说认为，房颤的维持有赖于心房内一定数量（至少 3~5 个）折返子波的同时存在，这些折返子波在空间上随机运行和分布，其折返环路并不是由心房解剖所决定，而是由心房局部的有效不应期和可兴奋性决定。也正是由于这个缘故，这些折返子波之间可以发生碰撞、湮灭、分裂、融合等多种作用方式，从而导致折返子波的数量、折返环的大小、速度等随时发生改变。 Moe 和 Abildskov 认为，这一学说可以较好解释房颤的多种电生理特性，特别是自我维持的稳定性。

    1982 年， Allessie 等在犬心的 langendorff 灌注模型，通过灌注乙酰胆碱和快速心房起搏诱发出持续性房颤，然后对这种房颤进行心内膜密集标测，并通过专用软件对标测结果进行分析。结果发现，房颤时心房内存在有随机运行的多发性折返子波。从而首次在房颤动物实验模型方面证实了 M oe 和 Abildskov 所提出的多发性子波折返学说。

    1991 年 Cox 通过对犬的二尖瓣反流房颤模型进行同步多部位标测研究，结果显示该房颤模型的心房内存在着 “ 从最简单的单一折返环到激动模式难以识别的最复杂的折返环 ” 等一系列的心房电活动形式。 Cox 等的研究还证实房颤发作时心房内存在着单个周长很短的不稳定的折返环，该折返环通过颤动样传导导致房颤发生。

    1992 年， Schuessler 等 通过 与 Allessie 等相同的实验方法诱发出持续性房颤，并同样进行心内膜密集标测。但研究结果显示，该房颤模型的心房内存在着的周长很短的“8”字形密闭的功能性折返环，这种周长很短的折返环可使折返环周围心房肌组织产生颤动样传导从而导致房颤。

    1992 年，同样是在 Moe 和 Abildskov 提出 “ 多发子波折返假说 ” 的房颤模型， Wang 等的研究表明，该模型房颤维持的机制并不是多子波折返，而是闭环运行的不稳定折返环。

    1995 年， Morillo 等报道通过持续快速（ 400bpm ）心房起搏 8 周可以制作出犬的持续性房颤模型。更为重要的是，该研究发现通过冷冻消融该模型左下肺静脉附近的心房肌（ Marshall 韧带走行部位）即能中止房颤发作并能预防房颤复发。这一结果提示， “ 局灶驱动 ” 机制在该模型房颤的维持中可能具有重要作用。近年包括北京安贞医院心电生理室在内的多个中心的研究结果均证实该模型房颤的机制为肺静脉和 Marshall 韧带的局灶快速驱动伴颤动样传导。

    1997 年， Kumagai 等对无菌性心包炎房颤模型进行同步多部位标测的研究显示，该房颤模型的发生机制可能为以下二种机制之一：（ 1 ）多个周长极短的（平均 110ms ）闭环折返伴颤动样传导；（ 2 ）单个周长极短的（平均 110ms ）闭环折返伴颤动样传导，这种折返环通常围绕一根或几根肺静脉开口运行。这两种机制都支持房颤的 “ 局灶驱动学说 ” 。

    1998 年， Skanes 等通过快速起搏山羊离体心 房 langendorff 灌注模型的研究显示，左心房单个或多个不稳定的环形运动的折返环伴向右心房的颤动样传导是房颤维持的重要机制。

    2000 年 Mandapati 等在离体山羊心脏的 langendorff 灌注液中加入乙酰 胆碱制作房颤模型。研究结果显示，位于左房内具有极短周长的 “ 转子（ rotors ） ” 伴颤动样传导是房颤的发生机制。

    2004 年， Park 等报道通过持续快速心房起搏制备犬的持续性房颤模型。该研究发现，在将包括肺静脉在内的所有腔静脉均进行电学隔离后，犬的持续性房颤要么立即终止要么在 90min 内恢复窦性心律，并且持续快速心房起搏不能再诱发出持续性房颤。

    2005 年， Sanders 等通过对房颤患者的研究发现，无论是阵发性房颤还是慢性持续性房颤，都能在心房内标测到一些主导频峰的部位。只不过两种类型房颤的主导频峰分布部位不同，阵发性房颤患者主导频峰主要位于肺静脉，而慢性持续性房颤的分布部位较广，除肺静脉之外，还可分布于左心房或右心房都较阵发房颤常见。在主导频峰所在部位进行消融后可以使房颤频率变慢，并使 87 ％的阵发房颤终止。该研究表明主导频峰所在位置的快速激动驱动房颤，在向周围传导过程中存在频率递减现象，说明快速激动不能 1:1 向周围传导，产生颤动样传导而表现为房颤。