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2014 非心脏手术患者围术期 β 受体阻滞剂应用中国专家建议

发布于:2015-01-12 11:35

文 / 中华医学会心血管病学分会非心脏手术患者围术期β受体阻滞剂应用专家组

β 受体阻滞剂是治疗心血管疾病最常用的药物之一，但该类药物在非心脏手术患者围术期预防心肌缺血的应用存在争论。最近 Bouri 等发表荟萃分析，称由于按照欧洲心脏学学会（ESC）的指南在围术期应用 Β 受体阻滞剂而导致大量患者死亡。中华医学会心血管病学分会关注这一可能影响临床实践的争论，于 2014 年 2 月起组织专家仔细评价相关证据，提出关于 β 受体阻滞剂在非心脏手术围术期应用的中国专家建议。

一、争论的由来

β 受体阻滞剂在非心脏手术患者围术期应用的随机对照研究有 11 项，其中有影响力的主要是荷兰超声心动图负荷评价心脏危险研究（DECREASE）和围术期缺血评价试验（POISE），二者结果明显不一致。

DECREASE 研究纳入 112 例未用过 β 受体阻滞剂的高危血管手术患者，随机分人比索洛尔组（n=59）或常规治疗组（n=53）。比索洛尔从手术前至少 1 周（平均 37d）开始服用，起始剂量为 5mg/d，1 周后如心率＞60 次/min 则调整为 10mg/d，一直用至术后30 d。中期分析结果显示，比索洛尔组和常规治疗组的主要终点事件（心血管病死亡或非致死性心肌梗死）发生率分别为 3.4%和 34%（P＜0.001），心血管病病死率分别为 3.4%和 17%（P=0.02），非致死性心肌梗死发生率分别为 O 和 17%（P＜0.001）。设计方案相似的 DECREASE-Ⅳ研究得出相同结论。而在 2011 年，DECREASE 研究的主要作者Poldermans 涉嫌学术造假，使 2 项研究的可信度受到质疑。POISE 试验纳入 8351 例接受非心脏手术的心血管病患者或高危患者，随机分人琥珀酸美托洛尔缓释片组（n=4174）或安慰剂组（n=4177），主要观察终点是心血管病死亡、非致死性心肌梗死或非致性死心脏骤停。患者在手术前 2~4h 开始用药，美托洛尔首次剂量 100mg，术后 6h 服 100mg，12h 后再服 200mg，以后 200mg/d，直至术后 30d。与安慰剂组相比，美托洛尔组患者的主要终点事件发生率显著降低（HR=0.84，95%CI0.70~0.99，P=0.0399），主要获益是心肌梗死减少（HR=0.73，95%CI 0.60~0.89，P=0.0017）。

但是美托洛尔组卒中事件显著增加（HR=2.17，95%CI 1.26~3.74，P=0.0053），全因死亡率显著增高（HR=1.33，95%CI 1.03～1.74,P=0.0317）。早年的荟萃分析显示，β 受体阻滞剂围术期应用有减少手术后 30d 心血管病事件的倾向。POISE 试验发表后，荟萃分析显示 β 受体阻滞剂虽能减少非致死性心肌梗死，但不能降低心血管病死亡率或全因死亡率，并且显著增加非致死性卒中风险。

2013 年 7 月，Bouri 和 Francis 等在英国心脏杂志在线发表汇总分析，纳入 9 项“可靠的”随机对照临床试验共 10529 例患者（两项 DECREASE 研究被剔除）。结果显示，术前起始 β 受体阻滞剂治疗使全因死亡率增加 27%（P=0.04），非致死性心肌梗死减少27%（P=0.001），卒中增加 73%（P=0.05），低血压发生率增加 51%（P＜0.00001）。他们推算，围术期应用 β 受体阻滞剂导致每年 10000 名英国人医源性死亡。

2014 年 1 月他们又在欧洲心脏杂志在线发表文章，推算过去 5 年，由于按照指南在围术期应用（受体阻滞剂，导致 80 万名欧洲人死亡。该文章很快被撤销，但相关数据被媒体引用和片面解读，造成不利影响。

二、欧美指南的推荐和我们对证据的解读

美国心脏病学学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）曾多次发表非心脏手术患者围术期管理指南，并于 2009 年更新 β 受体阻滞剂的推荐内容，ESC 也于 2009 年发表非心脏手术围术期心脏管理指南。这些指南推荐高危患者在血管手术前按心率和血压调整剂量使用 β 受体阻滞剂（Ⅱa 类推荐），同时指出，不经过调整剂量就常规使用大剂量 β 受体阻滞剂的做法非但无益，甚至可能有害（Ⅲ类推荐）。2013 年 Bouri 等的荟萃分析发表后，ESC、ACC 和 AHA 给予积极回应，并发表联合声明指出，这 3 个学会正在撰写新版围术期管理指南；在过渡期间，对拟行非心脏手术的患者，不应把起始 β 受体阻滞剂治疗作为一种常规，而应按个体化原则，仔细权衡利弊后决定。

中华医学会心血管病学分会专家组仔细阅读和推敲了 β 受体阻滞剂在非心脏手术患者围术期应用的主要文献，认为这一领域迄今缺乏高质量的随机对照研究。根据现有资料，非心脏手术患者术前起始 β 受体阻滞剂治疗的获益/风险比尚不清楚，不宜常规采用。同时，不能全盘否定 β 受体阻滞剂围术期应用的价值。Bouri 等的荟萃分析中，POISE 试验所占权重极大，因此其结果主要源自 POISE 试验。POISE 试验的方案有明显缺点，要求从未用过 β 受体阻滞剂的择期手术患者，一律在手术开始前 2~4h 才突击使用大剂量 β 受体阻滞剂，没有剂量调整过程。这种做法通常没有必要，也与绝大多数地区的临床实践不符合，易引起严重低血压和心动过缓，增高死亡风险。

Bouri 等有关围术期应用 β 受体阻滞剂造成大量手术患者死亡的数据有夸大之嫌。首先，在临床实践中，很少有人采用 POISE 试验的用药方案。其次，发表于 2009 年的欧美指南已发现 POISE 试验的问题，因此推荐 β 受体阻滞剂应该在手术前至少 1 周，从小剂量开始（例如比索洛尔 2.5 mg/d 或美托洛尔缓释片 50 mg/d），根据心率和血压调整剂量，注意避免低血压和心动过缓。如果按照这些要求做，或许不会重复 POISE 试验的结果。第三，真实世界研究的结果有一定参考价值。例如美国的一项回顾性队列研究，在136745 例非心脏手术患者中用倾向分数配对方法选择 37805 对患者进行比较。与未用 β受体阻滞剂的患者比较，使用 β 受体阻滞剂者手术后 30d 内全因死亡率降低 27%（P＜0.001），心肌梗死或非致死性心脏骤停发生率降低 33%（P＜0.001），卒中发生率无明显差别（P=0.45），有多项危险因素的高危患者获益更多。