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专访致汇医学徐亚男:临床试验日常监管进入新常态,SMO助力合规、分忧解难

发布于:2018-06-28 10:06    

医心导读

随着中国临床研究的蓬勃发展,加之试验各方对临床试验质量的重视日益提高,对专业临床协调员(CRC)的需求也不断增加,整个大环境使得SMO行业于近几年在国内飞速发展。临床试验的质量在于做而不在于查,这就要求介入临床试验的各个角色及时、完整、准确地记录数据,各司其职。本期医心特邀致铭汇盛(北京)医学科技有限公司总经理徐亚男就临床试验的监管形势、CRC在协助研究者进行临床试验中的重要作用以及SMO承担的项目及前景做了专题访谈,以期帮助临床试验各方了解和应对临床试验中的疑难。


医心:目前,中国临床研究蓬勃发展,与此同时,各方对临床试验质量的重视也日益提高,还请您谈一下目前临床试验监管形势如何?试验中各方应承担的职责和可能面临的法律风险有哪些?


徐亚男2015年07月22日,药品临床试验数据自查核查工作启动,四个最严标准落地,业内俗称“722惨案”。受此次自查核查影响,至2017年6月,共1193个药物临床主动撤回,30个项目不予批准,85%注册申请纷纷落马,并有部分申办方、合同研究组织(CRO)和临床试验机构被立案调查或者采取措施延伸检查。结果之惨烈,在医药界掀起惊涛骇浪。


针对医疗器械领域,2016年度,国家局共组织了2批次共对20个项目进行临床试验现场核查,其中8个项目存在真实性问题;同时122家企业主动撤回了263项医疗器械注册申请。全国范围17个省区市开展了临床试验监督抽查工作。


同样在去年,施普林格出版社宣布撤掉《肿瘤生物学》杂志2012~2016年发表的107篇临床学术论文,牵涉125家中国研究机构,524名医生和4家国外研究机构。


通过以上这些数据可见,国内目前的临床学术研究及临床试验真实性和规范性问题,形势之严峻,远超预期。


2017年8月,最高人民法院、最高人民检察院联合发布《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》,就此,临床造假写入刑法,情节严重将面临5年以下或5年以上10年以下有期徒刑。CFDA于同日征求《关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告(修改稿)》意见。多部委联合发文严惩数据造假,监管力度大幅升级,可见国家落实四个最严标准,从源头保障药品/器械安全、有效,规范临床研究质量的坚定决心!


在核查风暴席卷全国,临床试验日常监管进入新常态的现今,作为临床试验的发起方(申办方)及实施方(研究机构及研究者),对保障临床试验质量,确保规范数据可靠有着不可推卸的重大责任。根据中国的GCP要求,研究者必须严格按照方案执行,保证有充分的时间负责临床试验,确保将数据真实、准确、完整、及时、合法的载入病历和病历报告表,所有数据应真实可溯源,所有安全事件妥善处理及时上报等等。研究者在整个研究过程中,肩负了非常重要甚至是关键性的科学、伦理和管理职责。


临床试验数据不真实、不完整和临床研究行为不规范,有着深刻的历史和社会原因,临床研究中各方都暴露在各种风险之中。



 

医心:法规不断更新、现场核查风暴升级,对试验质量要求越来越高,那在项目执行的过程中经常会出现的问题有哪些?是否会遇到什么困难?


徐亚男:依据《药物临床试验数据现场核查要点》对缺陷进行分类,发现缺陷条款数量最多的部分依次为(见下图):临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面(占 28.1%)、方案违背方面(占 12.0%)、试验用药品管理过程与记录方面(占11.6%)和安全性记录、报告方面(占 10.1%),共发现缺陷 3161 项,占61.8%。这些缺陷项和器械领域检查结果也基本一致。

2017年度《药物临床试验数据核查阶段性报告》

拥有较多科研和临床试验经验的专家们可以发现,这些在国家局现场核查中频繁出现的不规范甚至存在真实性问题的地方,大多与试验执行过程中的规范意识、合规经验、工作细致以及投入精力有关。


密集的药监风暴也揭露了目前我国临床研究中一个最为现实的困难:多数进行临床试验的医院是三甲医院,医生很难抽出足够的精力和时间参与临床试验。而且有资格执行临床试验的医生,也多是资深高职的医生,肩挑着医教研三方面的重任。


临床试验往往又不同于临床诊疗,有些自己特殊的流程和要求等。没有足够的时间,临床专家们就无法对不断更新的法规要求深入了解,也无法在试验实施过程中对所有细节予以一一关注、实施、指导与确认。细节上存在问题,在规范性要求不可同日而语的当下,试验各方都面临着不可预期的重大风险。


那在院的研究生及其他人员是否可以承担工作?这恰恰也是前两年在器械临床现场核查中较常出现的不合格项。根据法规要求,研究团队成员,特别是协助承担一部分研究者的工作如研究病历及CRF填写等,那就需要至少是医院正式员工,拥有医师资格证以及GCP证书,并经过规范授权等,或者是拥有GCP证书和经验、经过研究中心药物临床试验机构办公室审核备案通过并合理授权的临床协调员。安排不固定无资质对法规也不熟悉的人员参与,为项目质量也埋下了一定的隐患。



医心:确实,临床试验需要各方特别是研究者投入颇多精力,而中国现状往往是主任都非常繁忙,但据我们了解致铭汇盛(北京)医学科技有限公司(Beijing Pro-MedSci Co., Ltd,简称致汇医学)是一家独立的专业化临床研究现场管理组织(Site Management Organization,SMO),旨在为研究者、研究机构、CRO及申办方提供质量控制和临床现场管理服务,尤其在介入领域拥有丰富的经验。那么,针对上述研究者要兼顾医教研而分身乏术的情况,您有什么具体的建议?


徐亚男:在临床试验核查从风暴式运动转为日常化监管的现在,面对临床监管新常态,试验各方特别是临床研究中的灵魂人物—研究者,更应在思想上充分重视、坚守原则,具有科研思维、实事求是、加强管理、注重合规,具体建议如下:①整个研究团队需在业务上加强学习,及时跟踪法规、熟悉方案细节和临床技术特殊要求等;②方法上创新务实,结合本单位实际情况,优化资源;③成立质控小组,加强质量管理;④在模式上创新,比如越来越多的研究团队开始引入更加专业的SMO(临床试验现场管理组织)、ARO(学术研究组织)等第三方进行合作;⑤全面系统管理,研究者应加强对试验中各方的管理和协调,使之职能清晰、遵循规范、协同合作。


其中,针对解决研究者工作繁忙无暇分身的问题,特别是“722”事件发生以来,业内比较普遍的解决方案是在临床试验和科学研究中引入专业的协作人员,即临床协调员(Clinical researchcoordinator,CRC)。CRC拥有一定的医学基础、较完善的法规知识及一定的试验经验,可以在临床试验中协助研究者进行非医学判断的相关事务性工作,让研究者的精力更集中在核心工作上,促进入组、提高患者依从性,确保数据收集、记录及时准确,让研究各方的沟通协作顺畅,文件管理更规范,管理更系统,从而促进临床进度,提高临床研究质量,规避风险。


CRC起源于美国、欧洲,基本已为研究团队中的标准配置,为机构中的一员。而在中国,医疗体系和医院管理制度有其特殊性,研究机构、科室或研究者很难以通过直接聘用的方式引入专职的CRC。而为了保障研究质量,CRC一定程度上又成为刚需,现在国内更多的是通过与专业的第三方机构——SMO公司合作的方式,通过SMO公司外派受过良好训练且拥有丰富经验的CRC到具体项目中提供专业的服务。也基于此,让专业的人做专业的事,把研究者资源释放出来,已成为一种大趋势,中国的临床研究管理组织(SMO)行业在近5年来得到了快速的发展。



医心:如您所说,专业临床协调员的配备确实很有意义,可否再详细说明下他们在项目执行中具体可以承担哪些工作,能为研究者解决什么问题?


亚男:据粗略统计,临床试验中,约80%的工作均为非医学判断事务性的工作,这恰恰是临床协调员(CRC)可被授权且所擅长的。CRC的工作范围涉及到临床试验的各个方面,包括试验的准备,与伦理委员会和申办者的联络,协助试验实施的各项工作。如获取知情同意,与患者及其家属的教育、联络、咨询与商谈,数据收集与CRF转录,以及临床检查、不良事件、试验药物、文件资料等的管理,应对监查、稽查与视察。这些往往也是在国家药品监督管理局现场核查中最容易出现问题的地方。通过这些工作,CRC对确保临床试验的伦理合理性、科学性及试验数据的可信度、降低项目风险方面起重要保证作用。具体可体现在:


(1)维护受试者权益。CRC在了解方案的基础上,有更充裕的时间与患者长期交流,赢得支持;能够及时发现不良反应和临床检查值的异常变动,提醒研究者采取措施;能够充分处理财务,协调临床检查等,减少受试者就诊时间和财务压力等,均是对受试者人性化的关爱。


(2)CRC可确保临床试验的科学性。受试者招募与筛选过程中协助严格确认入选与排除标准;按要求实施随机步骤,保证随机性;防止或减少对方案的偏离;对受试者的关爱使得受试者对试验的依从性增强。减少中止、脱落;对不良事件的发现、追踪,报告使得药物/器械安全性评价趋于正确、合理。


(3)提高临床试验数据质量的可信度。在CRC的细致确认下,数据统一性、数据完整性、数据及时转录得到保证,监查(包括SDV)与稽查可以及时应对。


这些协助体现在日常工作中的点点滴滴。致汇医学作为一家专业的SMO,为部分药物和器械的上市前注册项目、研究者发起的大规模临床研究以及产品上市后随访等提供长期服务。从研究者和申办方的反馈、研究进展与质量保障、配合医院日常质控以及国家局现场检查的结果来看,临床协调员都很好的发挥了预期作用,赢得了认可与支持。



医心:最后,针对心血管类器械临床研究,你们有什么具体的建议?


徐亚男:血管类器械项目有其自身的一些特点,比如因其器械本身特点、适应证范围和适用人群等,绝大部分此类项目都属于高风险项目,受到更严格的要求与监管。血管类器械研究中可能会遇到下列问题:①研究过程更为复杂,知情同意、筛选入选、治疗随访、患者病情及试验过程中大多涉及增加分院/增减中心等;②操作者对临床结果具有一定的影响,特别是新产品新技术,术者因素明显、研究者有一定的学习曲线;③评价指标多为终点事件,对安全性有效性验证要求比较高,AE & SAE信息多且重要,记录要求高;④多数血管临床影像学信息为重要医学判断依据及评价指标等,对影像信息收集及分析有更高要求。


为提高研究质量,从我们长期参与项目的经验来看,研究者及申办方可考虑:①从执行的角度,应做好充分准备;②做好良好的设计和规划;③各方充分协作;④纳入经验丰富的中心并确保地理分布均衡;⑤研究者负责认真,保证有时间和精力投入临床研究;⑥为保证临床研究数据真实、可靠,可考虑聘请各种相关的专业团队,如聘请高素质的临床试验监查团队来做全程监查;聘请SMO团队专业的临床协调员CRC协助研究者工作,从源头做到合规,同时释放研究者资源;独立的第三方质量稽查团队,从中立的角度以丰富的经验对质量进行再次确认;成立独立于研究的临床事件核查委员会(CEC)和数据安全监察委员会(DSMB)来判定临床事件;⑦使用独立权威的核心实验室和统计团队来产出结果和进行统计分析等,这些举措都会对项目质量有很好的促进作用。



总结

总之,随着临床研究的全球化,中国在病人资源和运营成本等方面的优势逐渐突出,越来越多的国际多中心临床研究进入中国,中国在世界新药/器械研发及临床研究中的地位越来越重要。无论是国内日益频繁已成常态化的监管应对,还是在国际舞台上中国研究成果不断赢得更多的赞扬与信任,这些都需要在临床研究的源头切切实实确保质量作为基础,同样也为我们SMO提供了更大、更广阔的舞台。在国家政策的推动下,临床研究进入了“最坏”恰恰也是最好的时代,我和致汇医学的伙伴们非常荣幸能够参与到这样一份推动创新、守护健康的事业中,能够得到研究者、机构老师、申办方等各方的信任,我们自当严于律己、专业先行、换位思考,提供最优服务、创造更多价值,用实际行动为研究者分忧,为行业发展添砖加瓦。




徐亚男 

致铭汇盛(北京)医学科技有限公司总经理

关于致汇医学


致铭汇盛(北京)医学科技有限公司(Beijing Pro-MedSci Co., Ltd,简称致汇医学)是一家独立的专业化临床研究现场管理组织(Site Management Organization,SMO),致力于通过充分实践、聚焦重点领域、不断强化医学知识和服务理念,为研究者、研究机构、CRO及申办方提供全面、高效、高价值的质量控制和临床现场管理服务。拥有高度的合规意识、充分的协作精神、完善的培训机制、严谨的质控流程、科学的管理工具,以实际行动,为临床质量做出贡献,汇聚力量共建中国临床试验规范化之路。

致汇医学总部设在北京,在全国广州、上海、杭州、成都、长沙、武汉、西安、山东、沈阳、哈尔滨等地设有办事处。足迹网络遍布近百家临床研究中心,资源丰富,合作深入。

拥有国际水准、高素质的医学人员,强大的CRC团队,覆盖各临床专业,尤其在介入领域拥有丰富的经验。所提供服务包括现场CRC服务、为研究者/专业科室/试验机构提供一站式服务、第三方临床稽查与咨询服务等。



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