急性冠脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破溃，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，高龄 ACS 患病人数不断增加、发病率高、死亡率高，使其治疗更为棘手。在第十四届东方心脏病学会议（OCC 2020）上，北部战区总医院韩雅玲院士详细介绍了高龄（≥75岁）ACS抗血小板治疗进展及建议。

高龄患者抗栓的特点及难点

     1、高龄是ACS患者死亡的独立危险因素

WHO预测至2050年，全球60岁以上人口将超过20亿，其中75岁以上高龄老年人＞7亿（我国≥1.2亿）。很多研究显示，高龄（≥75岁）是ACS患者死亡的独立危险因素，其中ACSIS registry是一项以色列的注册研究，2004年-2008年共纳入2021例非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）患者，主要观察终点为全因死亡（30天和1年）。研究结果显示，高龄NSTEMI患者住院期并发症发生率显著高于75岁以下患者。同时，相较于75岁以下的患者，高龄患者30天的死亡率增加2.38倍，1年期的死亡率增加2.6倍；≥80岁的患者的死亡率更高（30天增加3.11倍，1年增加3.39倍）。

2、高龄ACS患者特点：高出血发生率+高死亡率

除了高死亡率之外，高龄ACS患者还有高出血发生率的特点。GRACE注册研究入选了全球14个国家102家中心的24165例ACS患者，并根据年龄分组分析ACS发生1年临床终点事件。研究结果显示，年龄≥75岁的ACS患者1年内严重出血事件发生率高达5.3%、全因死亡率9.3%，≥85岁分别到达6.6%和18.4%；而＜75岁的患者分别为4.9%及5.9%以下，多因素回归分析显示，年龄＞75岁是高出血及死亡的独立预测因素。特别是在抗栓领域，既有高缺血发生率所导致的死亡，同时也有高出血发生率所导致的严重并发症，其原因是高龄患者的药物代谢、药效、副作用呈多样性改变，临床较难预测，比如体质的改变会引起药物动力学及药效学的改变。

3、高龄患者易发生出血的机制

此外，高龄患者易发生出血的机制，一方面与血液细胞的成分有关，比如血小板数目降低、血小板生成减少、贫血发生率高、凝血功能减弱；另一方面与血管发生改变有关，比如血管脆性增加、血管通透性增高、血管壁硬化明显、对抗栓药敏感性增高。

4、高龄ACS人群的循证医学证据十分缺乏

虽然超过1/3的AMI患者年龄在75岁以上，因AMI死亡的患者中≥75岁的患者的比例高达2/3以上，但是ACS的随机对照研究中仅有不到7%比例是75岁以上高龄患者；另外，当前证据多来源于亚组分析、事后分析、荟萃分析和注册研究，均存在方法学上的先天不足。

5、高龄ACS患者临床特征复杂

众所周知，高龄ACS患者临床特征复杂，各国指南及共识对高龄ACS患者临床特征描述如下：

（1）冠脉病变复杂：常呈多支血管、多部位弥漫病变的特点，PCI或CABG手术成功率降低，并发症增加，围术期缺血风险增加。

（2）合并症多：同时伴其他疾病，如脑卒中/TIA，糖尿病，肾功能不全等。合并多种心血管疾病危险因素，更易发生急性出血或血栓事件。

（3）多药联用：同时服用多种药物，如口服抗凝药、ARB、地高辛等。联合服用抗凝药等多种药物可导致抗血小板药物出血的风险增高。

高龄患者抗血小板研究进展

     1、氯吡格雷联合阿司匹林在高龄ACS患者中的应用

COMMIT研究（中国）入选了45852例中国STEMI患者，比较氯吡格雷+阿司匹林vs.安慰剂+阿司匹林的有效性及安全性（随访期28天），主要终点为28天的有效性终点（死亡、再梗、卒中）及安全性终点。

高龄亚组分析结果显示，在≥70岁的高龄STEMI患者中，氯吡格雷联合阿司匹林可以显著降低死亡（P=0.03）及复合终点（P=0.002）发生率，与对照组比较，未增加主要出血事件发生率（0.84% vs 0.72%，P=0.48），证实了氯吡格雷联合阿司匹林在中国高龄STEMI患者中的有效性及安全性。

2、替格瑞洛在高龄ACS患者中的应用

PLATO研究-高龄亚组分析是高龄组（≥75岁，n=2878）vs.非高龄组（＜75岁，n=15744），主要有效性复合终点为心血管死亡、心梗、卒中，安全性终点为PLATO定义的主要出血（1年）。

研究结果显示，在非高龄组，替格瑞洛1年期有效性终点比氯吡格雷具有优势（HR 0.84，95%CI 0.75-0.93）；在高龄组，替格瑞洛未显示出优效性（HR 0.89，95%CI 0.74-1.08）；主要出血事件方面，无论高龄与否，两药均无明显差别【HR 分别为1.02（95%CI 0.82-1.27）or 1.04（95%CI 0.94-1.15）】；在高龄ACS患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相似，在抗缺血及出血方面无明显差异。

3、替格瑞洛在高龄ACS或SCAD患者中的应用

GLOBAL  LEADERS研究-老年亚组分析是比较替格瑞洛SAPT组和标准双联抗血小板（DAPT）治疗组的有效性和安全性，同时评估年龄对2年临床结果的影响，主要复合终点为全因死亡及非致死性心梗，安全性终点为BARC3或5级出血事件。

研究结果显示，在＞75岁（n=2565）的老年患者中，替格瑞洛SAPT组在全因死亡率（5.7% vs.7.9%，P=0.027），复合终点事件发生率（16.0% vs.19.5%，P=0.032），明确支架内血栓形成（ST）的发生率（0.2% vs.0.9%，P=0.043），明确/可能ST的发生率（0.4% vs.1.3%，P=0.015）均是显著低于对照组，提示在高龄ACS或SCAD患者中，老年人群使用替格瑞洛单药抗血小板事件率更低。

4、替格瑞洛在东亚高龄ACS中的应用

KAMIR-NIH研究共纳入来自韩国AMI卫生研究所注册的4029例成功行PCI治疗的AMI患者，经倾向性评分配对后，筛选出1076例患者进行对照分析（替格瑞洛vs.氯吡格雷，所有患者术后均长期用阿司匹林），主要有效性终点为住院期间心血管心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合事件；主要安全性终点为住院期间TIMI大出血或小出血。

研究结果显示：

有效性终点：无论高龄与否，替格瑞洛与氯吡格雷相比无明显差异（4.2%VS.4.9%，P=0.499）。

安全性终点：在≥75岁的患者中，替格瑞洛的出血发生率显著高于氯吡格雷（OR 5.352，1.412-20.285）；女性及低体重（＜60kg）患者中，替格瑞洛的出血发生率亦高于氯吡格雷；而在＜75岁的总体患者中，两药无明显差别(OR 1.394，0.641-2.655）。

5、《替格瑞洛临床应用中国专家共识》

2016年，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会联合中华医学会心血管病学分会介入学组发布了《替格瑞洛临床应用中国专家共识》，共识显示，根据人群特点选择治疗剂量和维持时间的ACS特殊人群，所包括要点如下图所示：

     6、中国高龄ACS人群抗血小板治疗证据

CCC-ACS项目数据库-高龄患者双抗治疗分析纳入数据库中接受双联抗血小板治疗的PCI术后高龄ACS（≥75岁）患者5887例，根据双抗服用情况分为4组，分析双抗方案与住院期间（平均15天）临床事件的相关性。

研究结果显示，在双联抗血小板均给予负荷剂量的高龄患者中，住院期严重出血发生率（P＜0.001）及主要缺血性事件（P=0.010）均显著增高；仅给予ASA负荷量高龄患者MACE发生率最低，但出血发生率在任一单药负荷及无负荷组中均较低。

7、高龄ACS患者抗血小板治疗策略推荐

对于ACS患者，在缺血高危阶段，可以使用强效抗血小板的药物以防治血栓发生，但随着血栓风险降低，应在适当的时机对适当的人群，个体化的给予降阶治疗。

降阶治疗可归纳成四种治疗方式，一种是换用强效变成弱效的P2Y12，比如已经发表的研究TOPIC、Tropical Study等研究；一种是双抗变成单抗，比如GLOBAL  LEADERS、TWILIGHT、OPT-PEACE 等研究；一种是减少P2Y12剂量，比如PEGASUS-TIMI-54研究；一种是减少双联抗血小板治疗的用药时间，比如I-LOVE-IT 2等研究。

高龄患者特殊人群抗栓进展

 1、ACS合并房颤的高龄患者抗栓治疗

RE-DUAL PCI是一项国际多中心RCT研究，入选合并房颤的冠心病支架植入术后患者2725例（其中ACS占51%），比较12个月NOAC达比加群+P2Y12抑制剂与华法林+阿司匹林+P2Y12抑制剂的安全性和有效性（随访24个月，中位数14个月）。

年龄亚组结果显示，在≥80岁患者中，达比加群（110mg BID）+P2Y12抑制剂相较华法林+阿司匹林+P2Y12抑制剂的抗栓有效性结果相当（死亡+血栓事件+血运重建）；安全性相似，但主要出血及临床相关非严重出血事件呈现低发生趋势；非高龄者达比加群（110mg BID）+P2Y12抑制剂组优势明显。

2、ACS合并房颤的高龄患者抗栓治疗

AUGUSTUS是一项国际多中心RCT对照研究，入选合并非瓣膜房颤的ACS和/或PCI，且计划服用P2Y12抑制剂至少6个月的患者（中位数年龄：70.7岁）4600例，比较6个月NOAC阿哌沙班+阿司匹林/P2Y12抑制剂与华法林+阿司匹林/P2Y12抑制剂的安全性和有效性。

研究结果显示，在非瓣膜房颤合并ACS或PCI的患者中，应用阿哌沙班联合P2Y12抑制剂（92.6%为氯吡格雷）抗栓治疗6个月的方案，与传统的三联（华法林+阿司匹林+P2Y12）相比，出血风险明显降低，缺血事件发生率无明显差异。

3、各国指南及共识对高龄ACS患者抗血小板治疗建议

     4、COVID-19与高龄患者

已经有很多文章证明，老年新型冠状病毒病（COVID-19）患者更容易进展为重症肺炎，肺炎严重指数（PSI）更高，病死率高于青年及中年患者。这种情况给我们提出了挑战，因为在老年人群中ACS发生率已经略高，使用抗血小板药物也易发生出血事件，所以如果高龄ACS患者再合并COVID-19，就会增加治疗的困难性。因此针对高龄COVID-19患者，预防血栓发生对于降低死亡率很重要。

总结

     最后，韩雅玲院士针对高龄ACS抗血小板治疗进展及建议进行了总结性发言：

1、随人口老龄化加剧，高龄ACS人群及应用抗栓治疗日益增多。

2、高龄ACS具有高出血、高缺血、高死亡率特点，对药物效果的不确定性高，抗栓治疗存在诸多难点。

3、目前尚缺乏高龄ACS人群充分的循证证据，由于其临床合并症多、依从性差、随访困难，进行大样本RCT较艰难，因此当前证据主要来源于亚组分析、事后分析、荟萃分析和注册研究等，参考价值有限。

4、应充分考虑患者整体情况，在保证抗缺血效果前提下，尽量缩短DAPT疗程（如植入涂层可降解或无涂层冠脉药物洗脱支架或应用药物球囊），给予作用相对温和的药物种类并及时调整药物剂量，制定个体化的抗栓治疗方案，密切长期随访。

5、高龄COVID-19患者预防血栓发生对于降低死亡率很重要。

专家简介

     韩雅玲，中国工程院院士（2013年当选），著名心血管病专家。主任医师、教授，博士生导师，现任北部战区总医院全军心血管病研究所所长、心血管内科主任，全军心血管急重症救治重点实验室主任。为美国心脏学院专家会员(FACC)、欧洲心脏协会专家会员(FESC)、中华医学会心血管病学分会主任委员、中国医师协会心内科医师分会会长、辽宁省医学会心血管病学分会主任委员、辽宁省医师协会内科医师分会会长、全军医学科技委员会常委和内科学领域委员会副主任委员、国家心血管中心专家委员会副主任委员、国家心血管病专业质控中心专家委员会副主任、国家卫计委合理用药专家委员会副主任委员。《中华心血管病杂志》总编辑、美国《JACC》杂志国际咨询顾问、美国《Circulation》杂志编委、澳大利亚《International Journal of Cardiology》编委、英国《Cardiovascular Therapeutics》杂志副主编，《临床军医杂志》主编以及《中华医学杂志》(中、英文版)等十余种国内期刊副主编。曾连续2届（共10年）担任全军心血管内科专业委员会主任委员。

韩雅玲院士从事复杂危重冠心病的临床治疗、教学与研究工作40余年，在复杂冠状动脉病变介入治疗、急性心肌梗死救治及个体化抗血栓治疗等方面完成了大量开创性工作，显著降低了危重冠心病的病死率，为提高我国危重复杂冠心病救治水平做出了重要贡献。率先提出多种个体化抗血栓治疗新策略（包括高危冠心病患者的高负荷量与高维持量氯吡格雷治疗、加用西洛他唑的三联抗血栓治疗、心肌梗死急诊介入治疗术后高剂量比伐芦定延长静滴、新型药物洗脱支架术后缩短双联抗血小板药物疗程等），显著减少了冠心病血栓和出血事件；提出冠状动脉或外周血管介入诊疗围术期短期应用他汀类药物预防对比剂诱导急性肾损伤的新策略；首创慢性闭塞病变的多导丝斑块挤压术和左主干末端分叉病变的改良微小挤压支架术式，开展急性心肌梗死介入治疗系列创新技术，显著降低了危重患者病死率。

承担国家自然科学重点基金、国家重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设课题、国家“十二五”科技支撑计划项目、国家“十三五”慢病重点专项等30余项科研课题。以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项、何梁何利基金科技进步奖1项、军队及辽宁省科技进步一等奖5项。以第一或通讯作者发表论文900余篇，其中在JAMA 等SCI期刊发表论著190余篇，主编出版专著25部，主持发表心血管病相关指南、共识及专家建议12项。享受政府特殊津贴，曾被评为全国优秀科技工作者、全国“三八”红旗手、中国发明创业奖特等奖。荣立一等功、二等功各1次、三等功8次。中国共产党的十六大代表和第十一届、十二届、十三届全国政协委员。