作者：邵侨语 王志坚
    首都医科大学附属北京安贞医院

在2020年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，抗炎治疗在冠心病治疗中的价值再添新的证据。国际多中心随机对照试验LoDoCo2研究的结果显示：在标准的优化药物治疗基础上，每天服用0.5毫克秋水仙碱能够使慢性冠心病患者的主要心血管事件风险进一步下降31%！

    动脉粥样硬化是多因素、多机制共同参与的疾病。长期以来，学者们一直在探索不同的治疗靶点与其进行抗争。除了高血压病、糖尿病等传统心血管危险因素外，低密度脂蛋白胆固醇一直被认为是动脉粥样斑块形成的“罪魁祸首”。大量临床试验均证实，低密度脂蛋白的水平与心血管疾病患者临床心血管事件的风险密切相关。在一系列临床证据的驱动下，对高危患者低密度脂蛋白水平的控制靶标也越来越低。然而，即使通过他汀等系列调脂药物将低密度脂蛋白降至“婴儿水平”，仍会有相当部分的患者会发生不良心血管事件，即存在“心血管残余风险”，这提示，动脉粥样硬化还有其它未知的治疗靶点有待我们挖掘。

除了脂质沉积理论以外，炎症反应也一直被认为是动脉粥样硬化发生发展的重要机制。早在1980年代，哈佛医学院布里格姆和妇女医院的Peter Libby教授即提出，“各种分子将巨噬细胞和其他免疫细胞募集到血管中导致炎症反应，最终导致动脉斑块”。这挑战了当时的主流观点，毕竟大多数科学家都认为治疗的关键是在于血管斑块形成过程中过量堆积的脂质。随后，大量研究也证实，炎症指标，尤其是C-反应蛋白（CRP）是独立于传统心血管危险因素，包括低密度脂蛋白水平的心血管事件的重要预测因素。这提示炎症反应确实在动脉粥样硬化的发生发展中扮演着重要角色。然而，尽管炎症反应和心血管事件的关联性获得了越来越多的证据支持，在寻找抗炎治疗靶点的道路上并非一帆风顺。早期一些研究对非甾体抗炎药和类固醇等作用广泛的抗炎药物进行了探索，发现其不仅不能有效降低心血管事件，还有可能增加罹患心脏病的风险。因而要使抗炎药发挥准确的作用，对冠心病炎症机制的研究就必须更加精准。

   于是研究对象被集中到了已经被批准用于治疗自身免疫炎症性疾病的单克隆抗体canakinumab上，它选择性地靶向作用于驱动动脉粥样硬化的途径的重要因子IL-1β。2011年，布里格姆和妇女医院的Paul Ridker开展了多中心随机对照临床试验CANTOS 研究，这项历时4年、覆盖超过10000人的大型III期临床研究发表在2017年的《新英格兰医学杂志》上。研究选用IL-1β 单克隆抗体 Canakinumab 作为抗炎药物，结果证实在标准冠心病二级预防药物治疗的基础上，Canakinumab在降低 CRP 水平的同时可显著降低包括心源性死亡、心肌梗死、卒中在内的心血管复合终点事件，尤其能够显著降低急性心肌梗死的风险。然而，Canakinumab价格昂贵，在每100人年中仅能降低0.6个心血管事件的发生，性价比问题限制了其作为冠心病常规药物的应用。随后Paul Ridker将目光转向了价格更加便宜的抗炎药物甲氨蝶呤，然而，发表于2018年的CIRT研究的结果显示，在冠心病患者中应用甲氨蝶呤既没有降低CRP和IL-1β等炎症指标的水平，也未能降低临床的心血管事件。正当对抗炎治疗靶点的探寻之路扑朔迷离之际，发表于2019年的COLCOT研究及后续的一系列研究提示，传统的抗痛风药物秋水仙碱有可能成为我们苦苦追寻的那个“它”。

   秋水仙碱是从植物中提取的"古老"的抗炎症药物，早在古希腊时代就用于治疗炎症，曾于20世纪30年代在治疗痛风方面大展身手。秋水仙碱具有多途径的抗炎症及机制，并且更重要的一点，秋水仙碱价格便宜，与Canakinumab相比可谓“白菜价”。

   既往秋水仙碱相关研究：

2013年公布的小样本量LoDoCo研究中证实了秋水仙碱的抗炎作用带来的心血管获益，心肌梗死后患者的心血管主要事件风险相对下降了23%，只有对照组的三分之一（5.3%对16.0%）。然而这项研究仅纳入了532例患者，秋水仙碱能否改善冠脉疾病患者的心血管预后，仍需要更多大规模研究去证实。

2019年美国心脏病学会（AHA）会议上发布了 COLCOT 研究，证实与安慰剂相比，每天0.5 mg秋水仙碱可显著降低近期心肌梗死患者发生缺血性心血管事件的风险，而差异主要在心绞痛和紧急血运重建，硬终点（例如死亡或心肌梗死）之间没有显著差异。

   在此次的ESC会议上，LoDoCo2研究的公布无疑为动脉粥样硬化炎症反应学说又加了一把火。研究共纳入了5522名（是LoDoCo研究的10倍）35-82岁（平均66岁）慢性冠心病患者，其中大多数为男性（84.7%），约一半患有高血压，18.2%患有糖尿病，84.4%有急性冠状动脉综合征病史，是目前秋水仙碱规模最大的临床试验。

   该研究中位随访时间达到28.6个月。秋水仙碱组和安慰剂组患者分别有187例（6.8%）和264例（9.6%）达到了研究的主要终点，即心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中或缺血导致的冠状动脉血运重建。与安慰剂组相比，秋水仙碱使主要终点事件的风险显著降低了31%（HR 0.69，95% CI 0.57 to 0.83; P <0.001）。风险曲线显示，秋水仙碱的益处在在开始治疗阶段即可显现，并随着时间的推移继续增加（图1）。

图1. 研究的主要终点和次要终点

即使把主要终点的几个不同事件拆分出来分析，秋水仙碱仍体现一致的获益趋势（图2）：

心血管死亡，心肌梗死或缺血性卒中（4.2% vs 5.7%），秋水仙碱组风险降低28%；

心肌梗死或缺血导致的血运重建（5.6% vs 8.1%），秋水仙碱组风险降低33%；

心血管死亡或心肌梗死（3.6% vs 5.0%），秋水仙碱组风险降低29%；

缺血问题导致的血运重建（4.9% vs 6.4%），秋水仙碱组风险降低25%；

心肌梗死（3.0% vs 4.2%），秋水仙碱组风险降低30%。

全因死亡风险并没有降低（HR1.21；95% CI 0.86-1.71）。这主要由于治疗组患者非心血管原因的死亡较对照组增加（1.9% vs. 1.3%， HR 1.51, 95% CI 0.99–2.31），不过由于事件偏少，秋水仙碱对非心血管死亡的影响仍有待观察。

图2. 秋水仙碱对各临床终点的影响

   亚组分析显示，秋水仙碱的益处在13个亚组中都是一致的，包括性别、有无高血压、糖尿病或急性冠状动脉综合征病史都没有影响获益。

   在安全性方面，秋水仙碱和安慰剂组的严重不良反应相似。LoDoCo2研究中秋水仙碱的永久停药率为10.5%，与安慰剂组的患者相似，证实低剂量秋水仙碱是可长期耐受的。但研究随机前的开放性试验阶段有15%的患者退出研究，超过9%的患者发生了副作用，因此，秋水仙碱的耐受性仍然是我们临床实践中需要继续关注的问题。

   LoDoCo2的一个重要的亮点即研究选取了被认为属于低风险且炎症反应相对较轻的慢性稳定性冠心病患者，所有患者入选前均须临床稳定6个月以上。尽管两组患者他汀的应用比例都高达94%，小剂量的秋水仙碱仍显示出了显著的益处。然而，研究并未在基线中注明两组患者的炎症指标水平及LDL-C控制水平。因此，秋水仙碱治疗给患者带来的获益是否与炎症标志物的下降相关，以及是否与基线炎症指标和LDL-C水平存在交互作用目前还不清楚。此外，研究中女性的比例两组均仅为15%，明显低于我们临床实践中的预期比例。尽管研究的亚组分析未发现秋水仙碱的益处存在性别差异，但研究样本量仍不足以对药物的性别差异得出结论。

   另外值得注意的是，小剂量秋水仙碱与大剂量他汀类药物会产生不利的相互作用，监测血常规、肝肾功能等指标显得十分重要，这在秋水仙碱未来的临床使用中是一个需要关注和权衡的问题。

   总之，LoDoCo2研究可谓抗炎治疗探寻之路的里程碑，再次为冠心病治疗的抗炎靶点提供了新的有力的证据。即使在慢性稳定性冠心病人群中，在常规优化药物治疗的基础上长期使用秋水仙碱也能进一步显著地降低心血管事件的风险，并且价格便宜，效价比高。秋水仙碱能否成为像他汀、阿司匹林一样的心血管预防的基石性药物，仍有待真实世界中对其耐受性和不良反应的进一步探索。

专家简介

王志坚，首都医科大学附属北京安贞医院心血管内科主任医师，教授，硕士研究生导师，医学博士（MD）、心血管病学博士后、流行病学硕士（MSc），北京市“冠心病精准治疗”重点实验室学科带头人。美国心脏病学会会员（FACC），中华医学会心血管病学分会第十一届委员会代谢性心血管疾病学组委员，中国老年医学会青委会副主任委员，中国医师协会心血管疾病与代谢分会会员，北京心血管疾病防治研究会会员，首都医科大学老年医学系中青委员会委员，《中国误诊学杂志》副主编，《心肺血管病杂志》编委。2014至2016年作为高级访问学者于哈佛医学院访问交流，并取得哈佛公共卫生学院流行病学硕士学位。主要临床方向为冠心病介入治疗及冠心病危险因素控制。主持国家自然科学基金等科研课题多项。以第一或通讯作者发表论著40余篇，其中SCI引用20余篇。主编学术著作《冠状动脉搭桥术后再次血运重建策略》（人民卫生出版社），并参编参译著作多部。