北京安贞医院 周玉杰，王志坚

    药物洗脱支架（DES）的出现是冠状动脉（冠脉）介入史上具有里程碑意义的进步，其使冠脉介入治疗术后再狭窄率自经皮、经腔冠状动脉成形术（PTCA）的30％ ～50％ 下降至10％ 以下。DES的明显优势极大刺激了冠脉介入技术的发展，在世界范围内DES置入的绝对量和相对比率均迅速增长。并且，各种新型DES也不断涌现。2003年4月和2004年3月，西罗莫司洗脱支架Cypher（Cordis Corp.）和紫杉醇洗脱支架Taxus（Boston Scientific Corp.）相继获得美国FDA认证；Zotaroliums洗脱支架Endeavor（Medtronie，Inc.）在2005.04获得EUROPE CE认证，直至2008-02-01才获得美国FDA批准，使得Cypher和Taxus支架在DES最初5年一直占主导地位。Abbott近期推出依维莫司Xience V支架，其在SPIRIT Ⅳ和COMPARE试验中均获得了优异表现。随后CoStar、Custom NX、内皮细胞捕获支架、可吸收支架等多种新型DES也相继崭露头角。

    1 药物洗脱支架的安全性

    随着DES的大量应用，人们很快即发现，DES并非想象得那样完美。DES置入后晚发性血栓形成是近年来引起关注的最主要问题。尽管在随机对照研究中并未显示DES置入后血栓发生率明显高于裸金属支架（BMS），但DES置入后极晚期支架内血栓的病例时有报道，这些病例可在支架置入后1年甚至2年后发生。2006年美国心脏病学会（ACC）大会公布并随后发表的BASKET—LATE试验比较了置入DES与BMS患者停用氯吡格雷1年中的情况，试验发现DES组1年内死亡或非致死性心肌梗死发生率显著高于BMS组（4.9％ vs. 1.3％ ，P=0.01），晚发血栓发生率也高于裸支架组，但未达统计学差异。2006年ESC／WCC会议上的两项荟萃分析再次在介入学界投下了重磅炸弹，分析再次得出结论：DES组的死亡率及心肌梗死发病率均显著高于BMS组，其主要原因是由于置入DES后支架内血栓的发生率增高。

    尽管ESC的“血栓风暴”引发了全球对DES支架血栓问题的担忧，但随后的多项大样本注册研究及荟萃分析并没有得出相似的结果。在2009年新英格兰杂志上发表了SCAAR研究随访5年的临床结果，研究共入选了2003～2006年间294,000例接受介入治疗的患者，随访1～5年，结果发现：这两组患者的主要观察终点，即死亡和心肌梗死联合事件发生率均无明显差别（RR=1.01，95％CI：0.94～1.09）。而DES再狭窄的风险明显降低（（RR =0.43，95％CI：0.36～0.52）。SSCAAR临床研究的结果至少在一定程度上证明了DES在“真实世界”中的具有良好的安全性。在2008年ACC年会上的一项荟萃分析也表明，从现有的临床研究长期随访结果来看，不管是在临床试验人群还是在“真实世界”的患者，DES均未显示会增加支架血栓的发生风险。

    但顾虑并未就此结束。在Stone GW 等对4项Cypher和5项Taxus的临床试验分别进行荟萃分析后发现，尽管两种DES在随访4年中总血栓的发生率与BMs患者无明显差异（Cypher vs.BMS分别为1.2％ vs.0.6％，P = 0.20；Taxus VS.BMS 分别为1.3％vs.0.9％，P=0.30），但对1年以后的支架内血栓（极晚期）进行单独分析后发现，Cypher和Taxus极晚期支架血栓发生率均较BMS显著增加（Cypher：5例vs.0例，P=0.025；Taxus：9例 vs.2例，P=0.028）。同时其他研究也发现，DES患者支架血栓的风险在1年以后仍然平均以每年0.2％～0.4％ 的速度增加。

    2 药物洗脱支架之间的比较

    目前的l临床资料显示，不同类型的DES临床疗效和安全性方面也存在差异。REALITY试验是最早对两种DES进行比较的大样本多中心前瞻随机对照研究。研究将1 386例冠心病患者随机置入Cypher或Taxus，8个月的随访结果显示，Cypher组和Taxus组主要不良心血管事件（MACE）发生率分别为9.2％ 和10.6％ ，靶病变血运重建（TLR）发生率分别为6.0％和6.1％ ，造影再狭窄发生率分别为9.6％ 和11.1％ ，差异均无统计学意义。但支架血栓的发生率在Cypher组明显低于Taxus组（分别为0.4％ vs.1.8％，P<0.05）。并且，Cypher组的晚期管腔丢失（0.09 mm vs.0.3l mm，P<0.01）和支架内支架狭窄率（23.1％ vs.26.7％，P<0.01）均明显优于Taxus，显示出Cypher具有更好的新生内膜抑制功能。在另外三项随机对照研究中，包括ISAR-SMART 3、ISAR-DIABETES等，亦均显示Cypher与Taxus相比具有更小的晚期管腔丢失，能够更好地抑制新生内膜的增生。一项对Cypher和Taxus进行的荟萃分析也显示，Cypher在晚期管腔丢失及再狭窄方面均优于Taxus。

    Endeavor支架采用了钴合金的支架结构和新型的支架输送系统，支架表面包被抗增殖药物Zotaroliums，采用生物可吸收的磷酸胆碱（PC）聚合物控制其药物释放，被称为第二代DES。与第一代DES应用的传统多聚物相比，磷酸胆碱可以模拟磷脂首基的化学结构，具有良好血液相容性，减少了炎症反应并抑制血小板的黏附。然而在临床研究中，Endeavor支架与前两种DES相比在有效性和安全性上均未显示出明显优势。

    ENDEAVOR Ⅳ试验对Endeavor与Taxus支架进行了对比，研究将1548名患者随机置入Endeavor和Txaus。30天的临床随访显示，Endeavor支架具有更好的安全性，与Taxus相比，其明显降低了非Q波心肌梗死发生率（0.5％ vs.2.2％）、死亡率（0.9％vs.2.3％）和主要不良心血管事件（MACE，1.9％vs.3.0％）。9个月随访的结果显示，Endeavor和Taxus支架患者的靶血管失败（TVF）没有显著性差异，分别为6.8％和7.4％。进一步12个月随访时，两组患者的靶血管失败仍然无显著性差异。这证明Endeavor支架在有效性方面与Taxus支架相当。两组患者9个月和12个月的临床事件包括死亡、心肌梗死、死亡+心肌梗死、靶血管血运重建（TVR）、靶病变血运重建、主要不良心血管事件和支架内血栓（ARC标准）均无显著差别。

    Endeavor与Cypher的比较目前仍存在争议。在ENDEAVOR Ⅲ试验中。将436例患者按3：1比例随机置入Endeavor和Cypher支架。随访8个月的结果显示，Endeavor组的晚期丢失[（0.34±0.44）mm vs.（0.13±0.32）mm，P<0.001]和造影节段再狭窄率（11.7％ vs.4.3％ ，P=0.04）均明显高于Cypher组患者。然而随访至5年的资料却显示出“龟兔赛跑”现象，与Endeavor支架相比，Cypher支架表现出明显的“晚期追赶”现象，其早期的优势荡然无存，相反，Endeavor组心源性死亡和心肌梗死的复合终点事件较Cypher组降低了80％，总主要不良心血管事件发生率也降低了37％ 。近期发表的SORT OUT Ⅲ试验再次在更大样本人群中对Endeavor和Cypher进行了对比。研究将2 332例患者随机置入Endeavor或Cypher支架，9个月和18个月的首要终点，即心源性死亡、心肌梗死和靶血管血运重建的复合事件发生率在Endeavor组均明显高于Cypher组（9个月两组为6％ vs.3％，P=0.0002；18个月为10％ vs.4.5％，P<0.0001）。在单个终点的比较中，Endeavor心肌梗死和靶血管重建的发生率均明显高于Cypher，两组患者确定性支架血栓的发生率没有显著性差异 。尽管SORT OUT Ⅲ的设计存在一定的缺陷。但研究结果仍使Endeavor的有效性受到质疑，其在早期研究中的安全性优势也并未得到验证。Medtronic公司又推出了新一代DES系统Resolute，其在早期临床试验RESOLUTE中获得了优异表现，但仍有待大样本研究的进一步证实。

    Abbott公司Xience V 支架系统的出现无疑在DES领域再次引发了震动。2009年美国经导管心血管治疗学术年会（TCT）上，Gregg W.Stone教授公布了SPIRIT Ⅳ临床试验1年随访结果。该研究将3 687例患者随机置入Xience V或Taxus Express支架，1年的随访结果显示，Xience V支架组的主要有效性终点，包括靶病变重建失败（TLF）、靶血管重建失败和主要不良心血管事件在Xience V组均明显低于Taxus，分别为（4.2％ 比6.8％，P =0.001）、（5.6％ 比7.9％，P=0.009）和（4.2％ 比6.9％，P=0.0009）。1年内支架血栓的发生率在Xience V组也明显低于Taxus组（0.17％ 比0.85％，P =0.004） 。在同一会议上公布并在Lancet杂志发表的COMPARE试验得出的结果与SPIRIT IV研究惊人相似，Xience V支架在临床有效性和支架血栓方面均全面优于Taxus Liberte支架 。目前，Xience V支架在美国和中国均已经上市。

    3 药物洗脱支架未来的发展方向

    对第一代DES安全性的担忧以及不同DES之间临床表现的差异促进了DES设计上的不断改进。绝大部分DES包括三个要素—— 支架架构和传送系统、支架药物、药物载体。所有支架改良和设计均基于上述三个方面。支架设计和传送系统是DES的基石。

    支架设计要求支架壁要薄，减少血管金属负荷，并且支架要有较小的外径、良好的柔顺性、通过性和较小的管壁损伤特性。合理的支架几何外形，可以保证药物在管壁上均一分布。支架置入后支架断裂问题也逐渐引起医务工作者注意。现有的证据表明，不同DES平台发生断裂的几率并不相同，Cypher支架由于采用闭环设计，其硬度较大，且每一环内包括6个S型连接，支架断裂容易出现在此处，此外，闭环支架较开环支架X线透射性差，当出现支架断裂时更容易被发现。因此在临床实践中Cypher支架断裂的发生率也相对较高。而在TAXUS Ⅳ-ⅥI系列研究中，Taxus支架断裂的发生率则仅为0.2％ ～0.9％。但目前仍缺乏对于两者发生支架断裂的患者，远期预后情况的直接对比研究。资料显示支架断裂是支架内再狭窄的危险因素。支架断裂的原因和多个支架串联重叠、支架设计、支架放置部位血管成角及心脏搏动有关。改良支架设计另外一个关键点在于支架材料选择。支架早期应用的主流材质是不锈钢316L，后来出现镍钛合金，到现在试验或应用中的可吸收镁合金、含铂镍钛合金、钴铬合金等。不管支架采取何种材质，更好的柔顺性、薄壁、良好的支撑力是其追求目标。如新研发的PERSS支架平台，其材质为含33％铂的不锈钢316L，此平台支架厚度仅有0.0032 inch，X线下可视性、通过性、柔顺性均良好。

    DES第二要素为药物载体。多聚物涂层是当前应用主流。Virmani等研究显示长期存在的多聚物涂层是导致支架内晚期血栓形成的重要原因之一。它可以引发血管壁表面炎症和高敏反应，从而影响支架表面内皮化进程。多聚涂层的成分、完整性、粘性及厚度均是生物组织反应性的决定因素。此外，支架输送和释放过程中，操作不当容易导致多聚涂层剥脱碎裂；多聚涂层裂损部位血栓形成；脱落的涂层碎片造成冠状动脉微栓塞；过度慢性炎症反应。基于上述原因，生物可降解多聚物涂层是研发热点。生物可降解多聚物涂层有如下优点：减少涂层长期高敏性；涂层在6个月内降解吸收；携带药物在涂层降解前药物释放完毕；缩短双联抗血小板药物服用时间。但是可降解生物涂层也有其缺点：炎症反应：在涂层降解同时很难保证平稳的药物释放曲线。目前市场上有多种类型可降解的多聚物涂层为载体的DES，如Nobori，Biomatrix，国产的EXCEL等 Nobori随访结果显示，术后二年内无支架血栓事件发生。此外，ISAR-TEST和ISAR-TEST-2研究均验证了完全无聚合物的药物“涂层”支架的临床效果，显示在l～2年的随访中，无聚合物DES在有效性和安全性上与传统聚合物DES相当甚至更优。

    药物为药物支架最为关键一部分。目前认为较为理想药物应具备如下特征：在保证支架疗效情况下，支架携带药物量要尽量小；合理的药物动力学；为了延长药物组织内滞留时间，更倾向选择疏水性药物；促内皮愈合药物，如血管内皮增长因子（VEGF）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、雌二醇（estradiols）等，但这些药物一般不单独应用，通常要联合低剂量抗增生药物，采用双重药物的DES系统。2008年TCT会议上公布的ISAR TEST2研究结果初步验证了无聚合物双重药物的DES安全性和有效性。

    DES置入后血管壁内皮化延迟是导致支架内血栓形成的主要原因。选择促内皮化的药物是DES发展方向，内皮祖细胞（EPCs）捕获支架是一典型代表。该支架表面涂有内皮祖细胞抗体，因此可以迅速捕获血液循环中的内皮祖细胞，从而在支架表面和血管壁快速形成肉皮层，减少支架血栓事件发生的风险。目前已完成数个研究均显示，内皮祖细胞捕获支架（商品名：Genous支架）无论在处理急性ST段抬高型心肌梗死还是复杂病变方面都有很好的疗效。值得一提的是，置入Genous支架后并不需要长期应用双联抗血小板药物。除此以外，还有一些支架置入后，支架连同聚合物带药载体均可在一段时间内完全被吸收，如ABBOTT公司推出的完全生物可吸收的依雏莫司DES。它以聚乳酸为支架基础，采用生物可降解多聚物涂层，药物采用依维莫司。ABSORB研究结果显示应用该支架术后6个月无血栓事件发生，2年期结果显示其有较低的主要不良心血管事件发生率。

    文章来源：《中国循环杂志》