作者：马为 北京大学第一医院 心内科

      对于一种人群“患病率”极高的“疾病”卵圆孔未闭（PFO），既往人们多认为是良性变异而无危害，但随着近年来临床研究的进展，人们逐渐认识到卵圆孔未闭与不明原因脑卒中、不明原因体循环栓塞（心肌梗死、肾梗死、视网膜动脉栓塞）、偏头痛等临床疾病密切相关，而且其相关疾病谱仍在不断的扩展中。

虽然人们对于PFO与脑栓塞的认识可以追溯到19世纪末，但是直到上个世纪80年代由于超声技术的发展以及右心声学造影的使用，生前PFO的诊断成为可能。1877年和1880年Cohnheim和Litten等分别描述了所谓的“三联征”即深静脉血栓、卵圆孔未闭和系统性栓塞。推测其机制为反常栓塞，即来源于静脉系统的血栓经未闭的卵圆孔到动脉系统引起栓塞。隐源性卒中占卒中患者的30%，且大多数为年轻人，流行病学显示PFO与隐源性卒中有关。美国每年80万卒中患者，其中70万为缺血性。10-40%的患者为隐源性，现在又称为来源不明的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS），其中大概一半的患者有PFO。青年隐源性卒中患者，如果发现PFO，73%的可能性为卒中原因，27%的可能性为伴发现象(1)。据估计每年美国约有1.8万隐源性卒中合并PFO，全球大概34.5万隐源性卒中合并PFO(1)。研究表明大于8小时的长途飞行过程中，大概10%左右的人会有症状性深静脉血栓形成(2)。而非症状性则可能更多。部分下肢深静脉血栓患者，每分钟可以监测到5-800个栓子(3)。可作为反常栓塞栓子的重要来源。

卵圆孔未闭相关疾病的治疗包括抗栓药物、介入治疗以及外科手术治疗。对于反常栓塞导致的系统性栓塞如脑栓塞等可以考虑抗栓药物治疗。但是对于减压病、睡眠呼吸暂停综合征以及运动导致的低氧等，关闭卵圆孔才是有效的治疗手段。PFO封堵治疗首次报告于1992年(4)。近10年来，对于卵圆孔未闭封堵术作为PFO相关卒中的二级预防治疗手段，早期的三大临床研究PC、CLOSURE-1、PC Trial和RESPECT等的结果并不支持，但最新颁布的临床研究包括Defense、Reduce和Closes确立了PFO封堵治疗的有效性，PFO封堵再次引发人们的关注。由于对于大部分卵圆孔进行介入封堵并非难事，因此大家认为卵圆孔未闭封堵“非常简单”，但是随着临床病例的积累，如何通过某些特殊卵圆孔、甚至封堵后分流反而增加等情况出现。人们越来越认识到卵圆孔未闭封堵并非如想象的那么简单。如何充分的认识卵圆孔未闭的解剖，选择高危患者（解剖高危、病情高危）进行封堵治疗，合理选择封堵器成为临床上迫切需要解决的问题。

一、卵圆孔解剖及高危反常栓塞患者

卵圆孔是胎儿房间隔血流交通的残迹。胎儿期下腔静脉来的血流经Eustachian瓣递送至左房。原发隔形成膜片样结构覆盖继发隔，出生后随着左房压力的增高，卵圆孔闭合。有25-35%的人在卵圆窝的前上可以发现有卵圆孔未闭(5)。PFO直径大小1-19mm，平均4.9mm。距离上腔静脉平均12.2mm，距离主动脉窦部平均8.1mm(6)。一般而言，老年人PFO大于年轻人。PFO位于房间隔的前上部，临近主动脉。右房面入口为相对坚硬的卵圆窝前上缘。左房面出口为原发隔构成的新月型游离缘。卵圆窝包括卵圆孔解剖形态千差万别。继发隔由房间隔右房侧内陷生长后覆盖继发孔。由于继发隔是组织内陷生长后形成的，因此房间隔穿刺于继发隔处损伤可导致心包填塞。而原发隔处为真正的房间隔。主动脉根部房间隔心包反折处形成心包横窦。此处穿孔可形成心包填塞甚至主动脉损伤。有人提到在房间隔主动脉根部区域还存在天然裂隙（小缺口），在此处操作也容易引发心包填塞。房间隔左房侧大部分，由相对较薄的原发隔组成，除了靠前靠上的部分，但此处却是PFO通常所在的位置，而此处通常更薄，因此一旦真正的通过PFO，操作时应该更为小心。

高危反常栓塞患者包括卵圆孔解剖高危以及病情高危指相关临床情况提示卵圆孔未闭可能为体循环栓塞的病因。

01、卵圆孔解剖高危

     由于卵圆孔形态远比我们想象的复杂，因此在进行卵圆孔未闭介入治疗时应充分评价卵圆孔的解剖及毗邻关系，目前食道超声对卵圆孔未闭形态的全面评估非常重要。有人提出了简单和复杂的PFO(5)：（1）简单PFO：解剖标准，没有复杂卵圆孔的解剖表现。（2）复杂PFO：长隧道（≥8mm）（图1）；左房侧多开口（图2）；合并房间隔膨出瘤（图3）；复合畸形（合并小房缺等）（图4）；继发隔增厚（≥10mm）或合并房间隔脂肪瘤（图5）；Eustachian嵴；合并明显Eustachian瓣和Chiari网（图6）。

图1 长隧道型PFO

图2 左房面多开口（European Journal of Echocardiography (2010) 11, i19–i25）

图3 合并房间隔膨出瘤

图4 左侧显示为PFO，右侧为同一患者显示合并小的房间隔缺损

图 5 房间隔脂肪瘤（J Am Soc Echocardiogr 2016;29:717-23 ）

图6 欧式瓣

在DEFENSE-PFO(7)研究中的PFO解剖高危因素为合并房间隔膨出瘤（膨出距离≥15mm），高移动性（时像性房间隔向任何一个心房侧突出≥10mm）和PFO大小（原发隔和继发隔之间的最大缝隙≥2mm）（图7）。该研究中高危PFO的检出率为38.9%。静息情况下41.7-43.3%的患者无分流，51.7-56.7%的患者左向右分流，5%的患者右向左分流，1.7%的患者双向分流。另有一项超声的研究(8)提出以下几个指标：（1）PFO隧道≥10mm；（2）房间隔高摆动性（随心动周期摆动性≥5mm）；（3）存在Eustachian瓣或者Chiari’s网；（4）Valsalva动作中的大量右向左分流（图8）；（5）PFO与下腔静脉的角度≤10º（图9）。符合两个及以上为高危PFO。

图7 原发隔与继发隔明显分开  

图8 Valsalva动作中的大量右向左分流

图9 PFO与下腔静脉的角度（J Am Soc Echocardiogr 2019;32:811-6）

其他还有一些高危解剖包括自发分离（图10），持续开放，合并房间隔囊袋（图11）等。而其他的解剖特点如合并主动脉根部扩张，PFO某个边缘较短等在选择封堵器的时候也是应该考虑的。

图10 自发分离

图11 房间隔囊袋的二维和三维超声图像

02、病情高危

     目前临床上通常采用RoPE评分来初步选择适合进行PFO封堵治疗的患者，但是大规模临床研究中并未采用，另外也忽略了其他的危险因素。所以还需要综合判断。

病情高危的考虑因素包括患者年龄、脑梗死类型和脑梗死发作特点等。现有大部分临床研究纳入的均是60岁以下人群。脑梗死类型主要为皮层梗死，而非腔隙性梗死，通常缺乏传统危险因素。脑梗死发作特点上表现为与Valsalva动作相关的梗死（咳嗽、排便、抬重物、性生活中等）、有深静脉血栓形成史、肺栓塞前后的脑梗死、高凝危险因素、May-Thurner综合征、肺高压、COPD和OSAS等。

DEFENSE-PFO(7)研究入选的人群CTA或MRA或者超声除外颅内外大血管包括颈动脉弓部病变和小血管病变（小的深层病变，直径小于1.5cm或者典型的临床腔隙综合征）。使用Holter或者长程Holter除外心房颤动。术前筛选心房颤动的地位并不明确，只有在DEFENSE-PFO研究中要求进行心脏监测除外房颤等，不过确实在该研究中封堵组没有再发卒中。但是对于年轻适合封堵的患者，实际上房颤发生率相对不高。每位患者均进行了TEE检查评价是否高危PFO，同时可以排除左心耳血栓以及瓣膜病变等情况。

二 、卵圆孔未闭封堵器选择

   目前国内只有盘式封堵器可供选择。尽管通常可以依据卵圆孔距离上腔静脉及主动脉根部后壁的距离来选择封堵器。但实际临床操作过程中，术者对封堵器选择大多依据个人经验而来，而如果没有TEE或者ICE等检查，按照上述方法选择封堵器也不可行。如果不依据PFO解剖选择封堵器，不但不减少甚至有可能加剧分流，同时增加其他并发症发生的风险。如主动脉侧无边，选择封堵器过大可能会导致磨蚀风险增加等。

国外有多种PFO闭合系统，最常见的为双盘状封堵器，如AGA的封堵器。另外有生物可降解封堵器（BIOSTAR和BosTREK）、隧道内封堵装置（SeptRx IPO闭合系统）、PFO缝合装置（Sutura SuperStitch EL）和射频消融系统（Cierra PFX闭合系统）。应该依据患者的不同PFO形态来做选择。比如简单PFO，大部分闭合系统都可以考虑，但是对于特殊解剖结构的PFO，某些闭合系统可能更具有优势。如对于长隧道型PFO隧道内封堵装置更为合适；对于左房面多出口和合并房间隔膨出瘤的PFO，残余分流发生率较高，双盘状封堵器更为合适，通常选择更大的封堵器或者房间隔缺损封堵器；对于巨大PFO，可能需要使用房缺封堵器(6)。另外在结合患者的其他情况，如心房颤动发生风险和血栓事件发生风险等因素，在选择闭合方式上也应加以考虑。比如后续房间隔操作几率比较大的患者，可以选择可降解封堵器或者缝合，射频消融系统等。有镍过敏的，可以考虑缝合或者射频消融；磨蚀可能性比较大的，可以考虑隧道内闭合系统、缝合或者射频消融。就盘式封堵器而言也各具特点，如Premere PFO封堵器有多种腰部长度，因此更适合于长隧道PFO。HELEX相对较软，因此对周边组织影响较少，可能适用于着陆区比较有限，例如左房面开口较前紧邻主动脉的PFO。AMPLATZER较硬，可以把原发隔和继发隔很好的接合到一起，从而减少残余分流。

尽管越来越多的证据表明PFO封堵可以有效的预防隐源性卒中的复发，除了上面提到的问题，在该领域仍然有许多问题尚待解决。如PFO的检测方法，到底是TTE、还是TEE还是TCD？右心声学造影的规范化；如何筛选合适的患者；术后药物是抗血小板还是抗凝；术后房颤发生对卒中的影响；联合左心耳封堵一站式等。因此对当下澎湃发展的PFO封堵，既要积极支持，也要呼吁谨慎进行，需要更为全面的评估，包括解剖评估和病情评估，也期待研发更多的封堵装置以及相关临床研究解决上述问题。

参考文献

1. Saver JL, Mattle HP, Thaler D. Patent Foramen Ovale Closure Versus Medical Therapy for Cryptogenic Ischemic Stroke: A Topical Review. Stroke. 2018;49(6):1541-8.

2. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet (London, England). 2001;357(9267):1485-9.

3. Nicholls SC, O'Brian JK, Sutton MG. Venous thromboembolism: detection by duplex scanning. Journal of vascular surgery. 1996;23(3):511-6.

4. Bridges ND, Hellenbrand W, Latson L, Filiano J, Newburger JW, Lock JE. Transcatheter closure of patent foramen ovale after presumed paradoxical embolism. Circulation. 1992;86(6):1902-8.

5. Rana BS, Shapiro LM, McCarthy KP, Ho SY. Three-dimensional imaging of the atrial septum and patent foramen ovale anatomy: defining the morphological phenotypes of patent foramen ovale. European journal of echocardiography : the journal of the Working Group on Echocardiography of the European Society of Cardiology. 2010;11(10):i19-i25.

6. Onorato E, Casilli F. Influence of PFO Anatomy on Successful Transcatheter Closure. Interventional cardiology clinics. 2013;2(1):51-84.

7. Lee PH, Song J-K, Kim JS, Heo R, Lee S, Kim D-H, et al. Cryptogenic Stroke and High-Risk Patent Foramen Ovale: The DEFENSE-PFO Trial. J Am Coll Cardiol. 2018;71(20):2335-42.

8. Nakayama R, Takaya Y, Akagi T, Watanabe N, Ikeda M, Nakagawa K, et al. Identification of High-Risk Patent Foramen Ovale Associated With Cryptogenic Stroke: Development of a Scoring System. J Am Soc Echocardiogr. 2019;32(7):811-6.