黑龙江中医药大学  苏 丹，刘小娟，路秀云，王玉喜，王莹威，高嵩山

    心脏最基本的能量代谢需求是通过能量物质脂肪酸和葡萄糖利用的平衡实现的。在缺血性心血管事件发生过程中，脂肪酸的浓度迅速增加，心肌对脂肪酸利用的调控发生改变。这些变化触发了心脏代谢平衡的崩溃，并造成心肌损伤。长久以来，对心肌缺血的药物治疗主要从增加氧供或减少氧耗（如扩张冠状动脉，增加心肌供血，减慢心率或减低心肌收缩力）几方面人手。然而，越来越多的临床研究表明，心肌缺血也是一种代谢病。曲美他嗪（TMZ）作为一种心血管病治疗的辅助药物，由于其特有的优化心肌能量代谢的药理机制，尤其是对缺血心肌的作用明显，目前主要用于稳定型心绞痛、急性心肌梗死（AMI）和慢性心力衰竭等疾病的辅助治疗。

    1 稳定型心绞痛

    稳定型心绞痛是由于心肌需氧与供氧之间暂时失去了平衡而发生心肌缺血的结果，在缺氧状态下心肌无法进行正常的有氧代谢，心肌缺血时，从三磷酸腺苷、肌酸磷酸或无氧糖酵解产生的高能磷酸键减少，不能满足心肌代谢能量需要，导致依赖能源活动的心肌收缩和膜内外离子平衡障碍，乳酸及其他耐性代谢产物积聚，可引起乳酸性酸中毒，降低心肌收缩力。TMZ能抑制线粒体内长链3一酮酸辅酶A硫解酶（3-KAT），使能量代谢从脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化，利于有限的氧产生更多三磷酸腺苷并增加磷脂的合成，从而提高心脏运动耐量。

    1.1 TMZ单用  TMZ单用可降低稳定型心绞痛患者心绞痛发作次数和硝酸甘油用量。Mc Clellan等对54例稳定型心绞痛患者给予TMZ（20 mg，每日3次），并与对照组比较。结果用药2周内治疗组心绞痛发作次数和硝酸甘油用量明显低于对照组（P<0.001），与普萘洛尔比较，发现两药作用相当，均能明显降低心绞痛发作次数和硝酸甘油用量。TMZ还可改善运动耐量，研究表明TMZ（60 mg/d）应用1～3个月后可使运动时间延长19％，运动开始至心电图上sT段压低1 mm时间延长18％，总运动做功增加62％。Desideri等采用双盲、对照、交叉方法比较TMZ对运动耐量的影响。治疗组1次顿服TMZ 60mg，对照组使用安慰剂。日服后2 h，治疗组运动耐量为（3 350±319）kpm，而对照组为（2 560±260）kpm。运动时间治疗组为（9.0±0.5）min，而对照组为（7.7±0.4）min（P=0.019）。运动开始到心电图上sT段压低>1 mm时间，TMZ组为（5.5±0.6）min，而对照组为（4.7±0.5）min（P=0.034）。Szwed等 也观察TMZ（20 mg，每日3次）不仅可减少心绞痛发作次数、减少硝酸制剂用量，尚可改善运动耐量。TMZ欧洲多中心研究（TEMS）（该研究包括欧洲10个城市，19个心脏中心）比较TMZ（20 mg，每日3次）和普萘洛尔（40mg，每日3次）的疗效。结果2组无症状运动时间、运动开始至心电图上ST段压低>1 mm 时间、最大sT段压低程度均无差异。Rogacka等的研究表明TMZ（20 mg，每日3次）可延长x综合征患者的运动耐量。Lu等还观察到TMZ（20mg，每日3次）应用15 d后，左室功能得到改善。

    1.2 TMZ与其他药物合用  稳定型心绞痛患者单用其他抗心肌缺血药物疗效不佳时，合用TMZ可减轻临床症状。研究观察到心绞痛患者应用普萘洛尔（120 mg/d）控制不佳时，合用TMZ比合用硝酸异山梨酯（30 mg/d）疗效佳。一组患者应用地尔硫卓（180 mg/d）或肾上腺素β受体阻滞剂治疗欠佳时，合用TMZ可显著降低心绞痛发作次数和硝酸甘油用量。Manchanda等 的一项研究显示运动试验阳性的男性患者已使用地尔硫卓（180 mg/d）治疗，再加用TMZ后可改善运动耐量，使运动开始到心电图上sT段压低>1 mm时间延长。18例心绞痛患者合用TMZ和肾上腺素B受体阻滞剂后使总运动时间延长，运动开始到心电图上sT段压低>1 mm时间延长。40例稳定型心绞痛患者（已服用长效硝酸酯类）合用TMZ（20 mg，每日3次）12周后使左室射血分数均数从49.2％ 增加到59.9％ （P<0.05）。

    2 AMI

    AMI的发病机制为冠状动脉血液循环障碍，导致组织微循环缺氧，能量代谢失调，心脏功能障碍，导致心肌细胞坏死。代谢性药物TMZ可以优化心肌能量代谢，使心肌能量代谢从脂肪酸氧化向葡萄糖氧化转换，利用有限的氧产生更多的ATP，在组织细胞缺血的情况下，具有改善能量代谢，抵抗细胞毒性物质，恢复组织细胞功能的作用，从而挽救濒临坏死的心肌，缩小梗死的范围，尽可能保护心室功能。

    2.1 TMZ与心肌梗死常规治疗  陈玉华等对内科收治的62例老年AMI患者（平均72岁）进行研究，这些患者均因禁忌证或心肌梗死发病>24 h不能进行溶栓治疗。在硝酸脂类、肠溶阿司匹林或β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂常规治疗1周后，随机分成TMZ治疗组和对照组。结果表明：2组治疗后每次心绞痛发作的时间、每周心绞痛发作次数和硝酸甘油用量均减少，但TMZ治疗组更为显著。2组治疗后心功能均有提高，且TMZ治疗组更为明显。对于常规药物治疗的患者使用TMZ，与对照组比较，DiNapoli等发现TMZ可能通过增加副交感神经活性，改善AMI早期电活动紊乱。通过次极量运动、多普勒超声心动图、平板试验和24 h动态心电图等测定，发现应用TMZ的心肌梗死患者在短期内运动耐量就可得到明显改善，并且TMZ还可以降低AMI患者心室晚电位，而对血压、心率无影响。TMZ可通过增强AMI副交感神经的活性，调节交感一迷走神经的平衡，从而改善AMI早期电活动紊乱，提高心功能，改善运动耐量。

    2.2 TMZ和AMI溶栓疗法  TMZ在AMI溶栓中有不同的试验结果，研究显示，TMZ可能减轻AMI后缺血性损伤。DiGuler等将81例急性前壁心肌梗死的患者随机分为2组。A组在溶栓前给予40 mg TMZ，然后维持治疗；B组给予安慰剂。结果显示A组再灌注心律失常明显少于B组，肌酸磷酸激酶恢复正常的时间<B组，肌酸磷酸激酶峰值<B组；治疗180 d后，A组的超声提示更小的收缩末期容积。实践表明TMZ用于AMI的患者，可以减少再灌注损伤或梗死面积，而且还影响心肌梗死后的心脏重塑，对心肌梗死的治疗有积极意义。Tereshchenko等 研究显示，AMI溶栓患者服用TMZ（60 mg/d），通过心电图损伤心肌的QRS指数和释放进入循环中的肌酸激酶等指标显示TMZ能有效抑制脂质过氧化和减轻心肌再灌注损伤。

    3 心力衰竭

    目前在慢性心力衰竭治疗方案中，除了血运重建外，各种原因导致的心力衰竭一般都采用传统方法治疗，药物治疗以改变血流动力学药物为主，但心力衰竭的患病率和病死率仍持续增长。自2O世纪70年代以来，心力衰竭治疗模式发生了根本的改变，从改善血流动力学障碍到强调衰竭心肌的生物学修复策略，越来越多的研究表明，优化心肌能量代谢可减轻心肌缺血引起的损伤，改善心肌功能” 。焦云丽等” 从内科人院患者中选择缺血性心肌病心力衰竭患者82例，随机分为常规治疗组（41例）和TMZ组（41例），分别给予常规治疗和加用TMZ（万爽力）治疗4周。观察治疗前后NYHA分级，并分别用超声测定左室射血分数（EF）和左室舒张末期内径（LVEDD）。结果显示：治疗组心功能改善临床显效率（36.6％）和总有效率（85.4％）均较对照组（17.1％ 和61％ ）显著提高（P均<0.05），常规治疗组和治疗组治疗后LVEF均显著增加（P<0.05，P<0.01），LVEDD均显著缩小（P<0.05），且TMZ治疗组较常规治疗组更加明显（P<0.05），从而认为在常规治疗缺血性心肌病心力衰竭基础上加用TMZ，可以进一步改善患者心脏功能。刘畅选取冠心病心力衰竭患者62例，分为2组，A组33例，常规治疗加TMZ；B组29例，仅为常规治疗。按NYHA分组评价TMZ疗效，以心电图ST-T的变化判断心肌缺血程度。结果表明A组总有效率为93.8％，B组为75.8％，2组相比有显著性差异（P<0.05），2组冠心病心力衰竭心肌缺血改善总有效率比较有显著怀差异（P<0.05）。因此，TMZ加常规治疗能改善冠心病心力衰竭患者的心功能，同时能有效地改善心肌缺血状态，是治疗冠心病心力衰竭良好的辅助药物。

    4 糖尿病合并冠心病

    糖尿病合并冠心病临床病理意义越来越引起人们重视，TMZ一方面在不改变心脏活动的情况下减少氧的需要；另一方面，TMZ可以抑制蛋白的糖化。糖尿病合并心绞痛的患者本身细胞葡萄糖代谢异常，而脂肪酸的利用增加。应用TMZ能有效缓解糖尿病合并心绞痛患者的症状。关海林等 选取103例稳定型心绞痛合并糖尿病患者，男72例，女31例；年龄46～72岁。常规服用TNZ 20 mg每日3次，用1个月，在此之前及1个月后进行病史询问、生化检查及活动平板检查。结果显示：每周心绞痛发作次数明显减少，硝酸甘油消耗量也明显减少，活动平板运动持续时间明显增加，运动耐量也明显增加，运动至sT段下移1 mm 的时间延长，从而表明在传统血流动力学药物治疗的基础上联用TMZ，可以使稳定型劳力型心绞痛合并糖尿病患者的心绞痛症状减轻，运动耐量增加，且安全性好。

    5 缺血性扩张型心肌病

    缺血性扩张型心肌病也是冠心病的一种类型，临床上表现为一组以慢性心肌缺血、心脏重构、纤维组织增生、心肌收缩功能障碍、心脏扩大为特征的疾病。患者常常因反复心力衰竭住院治疗，病死率高，治疗效果有限。黄武等将4O例符合诊断标准的老年性缺血性扩张型心肌病患者随机分为常规治疗组（对照组）和TMZ治疗组（治疗组），2组疗程均为20周，比较2组治疗前后的临床疗效、心功能分级、LVEF值、心胸比等。结果显示：TMZ治疗组临床心功能分级明显改善，LVEF值显著提高，而血压、心率无影响。因此，认为TMZ能够明显改善老年性缺血性扩张型心肌病患者心功能。

    6 小 结

    TMZ是一种新型的代谢类药物，它通过在细胞水平上发挥作用，从而改善缺血心肌的代谢。其在稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病合并冠心病以及扩张型心肌病等心血管疾病领域均有独特的疗效。传统的抗心肌缺血药，如硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂主要是通过减慢心率、降低血压来降低心肌耗氧量以改善心肌缺血症状，但其不良反应就是限制了血流动力学药物的使用。而TMZ与其有显著不同，它不影响血流动力学，不影响心率、血压，无负性肌力作用，耐受性好，不良反应少，可有效减少心绞痛发作次数和使用硝酸甘油次数，还可改善左室舒张功能和收缩功能，对严重缺血性心肌病和急性心肌梗死有辅助治疗价值，因此值得推广应用并进一步研究。

    文章来源：《现代中西医结合杂志》