文/吴泰相¹ 商洪才² 卞兆祥³

吴泰相，副教授，以循证医学、Cochrane 系统评价和临床试验方法学为主要研究方向。

1.四川大学华西医院中国临床试验注册中心，中国循证医学中心，国际临床流行病学网华西培训中心；2.天津中医药大学循证医学中心，天津中医药大学第一附属医院；3.香港浸会大学中医药学院 

    2008年11月，BMJ发表了CONSORT声明扩展版——随机实况试验报告规范（improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement）^[1]，反映出国际临床医学界对干预性研究随机对照试验证据在临床实践中的外推性的思考和需求，为我们进行包括针灸在内的中医药临床试验、临床路径试验及其他类似试验提供了新思路和新方法。

    1.概念

    随机对照辨析性试验（explanatory trial）和实况试验（pragmatic trial）两个术语最早由Schwartz和Lellouch于1967年提出^[2]，辨析性试验指我们通常所实行的严格控制试验条件的随机对照试验。“辨析性”指为了达到了解某种干预措施对某种疾病的疗效，必须将所有影响因素剥离，尽量减少各种偏倚（bias）和混杂因素（confounder）对结果的影响，如严格选择试验实施地点，使环境理想化；严格制订纳入和排除标准，以保证受试者同质性，凡有合并症或任何可能影响疗效评价的健康因素的受试者均须排除；干预措施严格一致，干预期间不能混杂任何可能影响疗效的因素，有些试验，如观测代谢指标的试验，患者生活条件也须严格控制，尽可能保持一致，干预时间严格一致；由于疾病处于变化中，多数情况下需限定治疗和结果测量时间。但这样获得的只是理想条件下干预措施在单位时间内的疗效效应量，并不一定能反映临床实践中的真实效应量。当把辨析性试验结果证据应用于临床实践时，必须结合临床实际情况进行综合分析，才可能做出正确的临床决策。因此，其与临床实践的关系是间接的。

    实况试验指以了解某干预措施在临床实践中是否有效及其实际效应量的试验。其实施地点和条件为真实的临床实践环境；对受试者的要求远不如辨析性试验，除了不能坚持试验者外，一般对受试者不加特别限制和选择；干预措施的使用也如临床实际中一样的灵活，可根据患者情况进行适当调整，干预时间和结果测量时间也可随病情变化调整。因此，其获得的干预措施疗效效应量与临床实践完全一样或十分接近，与临床实践的关系是直接的，可据此获得更加准确的疗效和预后评估，更加利于做出正确的临床决策。实况试验的设计模式见图1。

    非随机对照试验的实质是检验或比较不同或相同干预措施在特定人群中的平均疗效或安全性，如队列研究，可按病情轻重分队列，然后比较相同干预措施在不同病情队列中的疗效和安全性。随机对照试验的基本思想是通过比较具有可比性的相似人群之间的平均效应量来确定干预措施是否比对照措施更加有效或更安全，是比较不同干预措施之间孰优孰劣，比较各干预措施的相对效应量。实况试验虽然对试验条件不加限制，满足临床实践中每位患者需要不同处治方法的需要，试验过程中有很多混杂因素，但仍然满足随机对照试验相似人群基线可比的基本条件，通过比较相似人群扣除混杂因素后的平均效应量来确定干预措施是否比对照措施更加有效和更加安全。

    由于这些特点，实况试验尤其适合于中医药疗效评价、大样本人群预防性研究和临床路径不同模式效果比较研究。

    2.中医药疗效评价

    目前中医药疗效评价多采用“以病统证”的随机对照辨析试验，即以西医识病，以中医辨证，对某证的专用方，只纳入具有一种证型的某病，对通用方则只对病不对证，其实质和局限性与西药辨析试验基本一样。

    然而，由于中医辨证远较西医复杂，其处方治疗原则强调辨证论治，同一疾病可有不同证型，因此同一疾病应有不同处方用药，这是其一；随着疾病的发展证候往往会发生变化，需确定主方后随证加减，才能获得最佳疗效，这是其二，过程远较西医复杂多变，辨析试验可能获得某种证型在某一时段的阶段性结果，但不能反映出中医治疗的整个过程及其效果。例如，对肠易激综合征的中医药治疗，由于此病病程往往很长且顽固，在疾病发展过程中病证往往会发生变化，临床实践中必须随证加减，显然不同于采用一方到底的辨析试验。

    实况试验设计的模式仍为随机对照试验模式，首先要采用正确的随机方法和充分随机，保证两组受试者基线可比性。方法是在纳入受试者之前由专人采用简单随机如随机数字表或计算机软件产生分组序列表，此人不参与纳入受试者，或采用中央随机系统分组，无论采用何种方式分组，均需妥善保存分组方案不得泄漏，避免选择性偏倚。

    然后，充分考虑受试者的多样性、干预措施和干预期间的可变性、研究者的异质性、盲法的实施可能性、结果测量时间的可变性。实施过程中两组变异性可能会有差别，这些差别的产生可能正是由于两种不同干预措施差别的必然结果。

    例1

    研究目的：评价预防性针刺治疗能否减少无先兆性偏头痛的发作频次和疼痛程度。目标疾病：无先兆性偏头痛，不分证型，门诊患者。干预措施：治疗组患者无论是否头痛发作或间歇期均定期接受针刺疗法，头痛发作时可用止痛药物止痛；对照组不采用针刺，仅于头痛发作时采用药物止痛；随访时间两个月。

    分析：此试验容易发生变异的环节和混杂因素有：①不同针灸医师的操作技术和习惯上的差异；②不同偏头痛患者对针灸的不同偏好使有的患者选择更多的治疗频次和时间；③实施过程中难以实施盲法；④由于纳入的是门诊患者，依从性较差，有的患者可能会在接受针刺治疗的同时接受其他治疗，或发生治疗缺失。本研究的目的是了解针刺疗法预防性治疗无先兆性偏头痛的效果。

    设计要点：

    • 头痛发作规律不清楚的患者必须观察1 个月，在观察期内必须发作一次以上者才纳入，由此保障患者的同质性；
    • 完全随机（individual randomization），中央随机和电话询答分组；在电话询答时，必须上传受试者个人信息，以防随意变动分组；
    • 确定基本穴位可选：太阳、率谷、百会、风池和合谷等穴，根据患者证候不同和变化调整配穴，如肝阳上亢证配以太冲、太溪，瘀血头痛证配以血海、三阴交；
    • 疗程4周，每周5次，可根据受试者需求调整治疗时间、治疗次数和疗程长短；
    • 允许患者在治疗期间使用其它干预措施，但必须如实记录；
    • 选择主要结果测量指标为头痛发作频次，次要指标采用疼痛程度和止痛药使用量；分别于治疗结束时、治疗结束后1个月、两个月各测量1次（共3次）。

    在本研究中，尽管治疗组中每位患者接受的针刺刺激量可能不一样，或两组患者可能受其它因素影响，但只要保证治疗组有针刺治疗，而对照组没有针刺治疗，就能获得接近或类似临床实况中针刺疗法的平均效应量。

    例2

    研究目的：评价中医药痛泻要方治疗腹泻型肠易激综合征的疗效。目标疾病：肠易激综合征腹泻型，不分证型、年龄和性别。干预措施：治疗组使用痛泻要方，并根据证型变化随证加减，对照组采用安慰剂。主要测量指标：痊愈率。次要测量指标：采用中医症候评分。

    分析：痛泻要方主要用于肝郁脾虚证腹泻型肠易激综合征，抑肝扶脾，调理气机是其用药法则；但对寒热错杂、脾胃虚弱等证，在痛泻要方基础上，或调和脾胃，寒热并用，或健脾益气，药物的加减每例患者均可能相差甚远；受试者多为门诊患者，在日常中有不同生活习惯，在研究进行中也可能接受其它药物治疗。

    设计要点：
    
    • 完全随机，保证治疗组和对照组受试者平衡；
    • 治疗组使用痛泻要方为基本方，每例患者随证加减；对照组可使用安慰剂，或其它药物；
    • 医师无法采用盲法，患者和结果测量可采用盲法。本研究生活因素差异如例2 所述并不影响两组比较，而中药用药随证加减是主要的影响因素。除了药物的不同所造成的差异外，医师辨证的准确性和用药准确性均会给疗效带来很大的影响。因此，本研究的疗效平均效量实际上包括了生活习惯、药物、医师和用药习惯的差异所造成的影响。

    3.大样本量人群预防性研究

    例3

    研究目的：评价中成药脑安胶囊预防高危人群卒中的效果。目标疾病：卒中，高危人群不分证型，社区人群。干预措施：干预组脑安胶囊，对照组阿司匹林。主要测量指标：卒中发生率；次要测量指标：血脂水平、血压。

    分析：本研究容易发生混杂因素影响的环节主要有：①受试者为社区人群，生活习惯如饮食、吸烟等差异很大；②受试者有可能接受其它干预措施，如降压药、降脂药、降糖药等；③如一个家庭有两名以上受试者，有可能发生干预药物交叉使用，产生混杂偏倚。

    设计要点：

    • 社区普查，凡具有其中一个或多个危险因素者均纳入，无论是否患有其他合并疾病（恶性疾病除外）：45岁以上有卒中家族史、高血压、肥胖、高脂血症；
    • 完全随机，如果同一家庭有两名以上受试者，须做好药物标识和教育工作；
    • 记录其它干预措施的使用情况；
    • 主要测量指标卒中发生率的测量不需盲法，次要测量指标的测量特别是血压需采用盲法。

    在本研究中，虽然生活习惯和其它用药都可能影响卒中的发生，只要保证干预组和对照组使用不同的药物，就能得到在实际人群中使用脑安胶囊与阿司匹林预防卒中的差异。

    4.临床路径与其它管理模式效能比较

    临床路径制订后，需要验证其是否较之以前或其它模式更好，以便调整和修改，可采用随机对照实况试验。

    例4

    糖尿病周围神经病变临床路径有效性评价。
    
    分析：从对患者的接诊一直到出院整个过程的管理、治疗和服务过程是一个复杂的体系，临床路径是为了提高这种体系的效能，使之达到最优化，给患者提供最好和最合理的管理和服务。临床路径包括与患者疾病相关各学科的诊治措施、护理规范、与其家人的沟通、营养和伙食的管理等，环节和因素众多，每一个环节和因素均可能影响患者疾病的发展、转归速度或结局，因此，评估其效能相当复杂和困难。可将临床路径和其它管理模式视为两种不同的干预措施进行比较。

    糖尿病周围神经病变是一种复杂慢性疾病，既要治疗周围神经病变问题，又要控制原发疾病和可能合并的其它疾病，如冠心病、肾病等，因此，其治疗、管理及结果测量指标均较复杂。

    设计要点：
    • 平行组设计，慢性病可采用交叉设计；自身前-后对照无可比性。因此应设立采用不同管理模式的不同病房，这可能是许多医院最大的困难；
    • 完全随机和隐蔽分组，以保证临床路径与其它管理模式受试者的相似性；
    • 各环节均无法做到盲法；
    • 主要测量指标：周围神经病变进展或痊愈时间、管理和治疗成本；次要测量指标：患者和家属满意率。

    5.结语

    实况试验设计的关键要素是随机化和隐蔽分组，避免选择性偏倚，试验组和对照组受试者在相似可比的情况下进行对照，才能获得干预措施的净效益。在采取充分的措施避免选择性偏倚的情况下，受试者可不强求同质，干预措施在无本质变化的情况下可调整干预量、干预形式和干预期，而这些特点恰恰符合中医药临床治疗原则中治随证变的特点，值得在中医药临床试验中推广。也符合评估临床路径的不同模式。

    参考文献
    1.Merrick Z, Shaun T, Joel JG, et al. Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement. BMJ, 2008, 337: a2390.
    2.Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials. J Chronic Dis, 1967, 20(8): 637-648.
    3.Shaun T, Merrick Z. Making trials matter: pragmatic and explanatory trials and the problem of applicability. Trials, 2009, 10: 37.

    来源：《中国循证医学杂志》

    责编：Melody