西班牙巴塞罗纳大学的血液学家Gines Escolar博士已经在精密的实验室中使用人血进行研究发现，新型抗凝药物Xa因子拮抗剂阿哌沙班（Eliquis，辉瑞/施贵宝公司）可以被已经存在的凝血因子拮抗，尽管还需要进一步的研究证实拮抗剂的使用剂量。这是首项在此领域使用人血进行的研究，其他的研究都还只在动物身上进行。

    研究人员的美国心脏协会新兴科学系列网络研讨会上讨论他的新发现的。研究组成员美国Vermont大学的Neil Zakai教授指出这一发现突出显示了出凝血过程复杂。这些凝血因子都不存在抗体，它们使绕开止血系统成为可能，但研究人员还不清楚这些凝血因子能否真正解拮抗新兴抗凝药物。

    研究人员指出，尽管开发新型抗凝药物拮抗剂的工作正在开展，但等它们真正上市，还需要多年。在此期间，临床医生可能需要一个服用新型抗凝药物患者需要进行外科手术或遭遇事故时，必要时能采用的方案，研究团队正进行一项临床研究以探讨两种凝血因子（凝血因子VIIa复合物和凝血酶原复合聚集体PCC）是否能拮抗其他新型抗凝药物如利伐沙班（Xarelto，拜耳/强生公司）及直接凝血酶抑制剂达比加群（Pradaxa，勃林格殷格翰公司）。

血液学家正理清谜团：我们需要一个方案

    在关于此议题的集体讨论中，主持人之一波士顿布里格姆妇女医院Elliott Antman博士说：“我们需要血液学家帮助我们清理这一团乱麻——我们使用神奇的新型抗凝血药物，我们面对由这些药物引起的出血问题。”

    “在你们看来这些神奇的新型抗凝药物无疑非常有效，这也是它们被普遍处方的原因，”另一位主持人达拉斯德克萨斯西北大学医学中心的Cynthia Rutherford博士重申“作为一流的外伤中心，我们正面临一大堆问题，我们需要给出建议却没有足够资料。今天我们听到的实验室内精密的研究对我们理解新型抗凝药物非常有用。不过对如何处理，我们存在困扰。在临床效用方面，我们缺乏信息。”

我们面临一大堆新型抗凝药物导致的问题，我们需要给出建议却没有资料

    Escolar同意上述说法，他们科每周碰到两三例这样的患者，服用某种新型抗凝药物因这样或那样的原因需要进行拮抗治疗。他说，通常由神经内科或心内科医生给患者处方新型抗凝药物，偶尔血液科医生也会处方此类药物。而我们的患者有时甚至不知道他们吃的是哪种。由于他们并没有服用维生素K拮抗剂如华法林，所以医院数据库中没有相关资料。所以我们有必要为此类患者建立数据库。他接着说，对此我们有混淆，但还未达戏剧化，我们需要的是处理方案。

    Rutherford接着例举了她所在医院采取的流程，这一流程由华法林拮抗方案演化而来。“当患者正服用某种新型抗凝药物时，就伴随有出血风险，对此我们进行特定评估。评估非常简单，即测定PPT及APTT，任何时候都能做。之后我们处方标准计量的PCC，50单位/kg。因为通常处方这些药品的急诊医生或外科医生，而不是血液科医生，所以我们的方案是一个电子系统。这个系统实际上会简单地给予一个标准剂量4000单位。”

    因为通常做拮抗治疗的是外科医生或急诊医生而不是血液科医生，为使流程简单我们的方案处方一个标准剂量的PCC（4000单位）。

    她说这个方案已经执行了数月，目前还没有发生严重的PCC的副反应。这还是需要进一步推广的方案。我们的医生在面对这些需要拮抗治疗的患者时仍试图给以血浆，尽管在某些患者并不能耐受这样的扩容。

    她也认为，这一PCC的处理方案对Xa因子拮抗剂的效果要好于达比加群或类似药物。她说，对使用达比加群的患者他们会测定凝血酶时间，如果是正常的，可能就无需拮抗。但在尚无更好的策略是，他们还是会使用PCC来处理达比加群相关的出血。“尽管我们不知道这有没有帮助”她说。

    Zakai说，他理解她们的做法“当没有更好的做法时，我们只能做我们能做的。”

    这对准备开始使用新型抗凝药物的患者来说是个好消息，至少有一些地方有逆转这些抗凝药物的先例了。

    Escolar说，在西班牙，我们目前的处理还是保守的。我们会给使用血浆拮抗，不过如果需快速拮抗时，我们会尝试使用PCCs。他指出，人们一般是“报喜不报忧”的，成功的案例会报道，而失败的案例大家就没有办法知道。

    Rutjerford 告诉心脏在线的记者，在美国使用PCC的并不像在其他地方这么强效。她解释说，“加拿大和欧洲使用的PCC制剂包括所有四种维生素K依赖的凝血因子（II, VII, IX 和X），而在美国使用的PCC制剂仅含有地低剂量的VII因子所以通常认为仅含有三种凝血因子。”

是药物引起的？还是其他原因？

    Zakai说，另一个重要为问题是，这些药物会否导致出血。“如果一个服用阿哌沙班的患者因车祸入院，出现大的血肿，并在出血，这一情况有哪部分是阿哌沙班造成的？我们需要思考那些患者是需要拮抗的应该采取哪种策略才是最安全的，而不是迅速地给予拮抗治疗。目前这些药物还很新，这因为如此这些体外研究非常重要，因为尽管理论上存在进行临床研究的可能性但目前仍是不且实际的。”

    小组会议接下来讨论了是否有必要提出服用新型抗凝药物患者的抗凝机制，尽管这一观念可能同这些新药物“卖点相冲突”—如，服用新型抗凝药物的患者不在需要进行凝血功能的检测。

    另一位主持人，芝加哥西北大学教授离任AHA主席Robert Bonow说：“我们切实需要制定一个方案，可能不是常规地连续地适用于每个患者，但至少应在出现问题时对他们的凝血功能进行检测。”血液学家和心脏血专家都强调对使用抗凝拮抗治疗的患者都需加强监测。

    “接受抗凝治疗的患者都有抗凝的适应症即凝血的风险大”Bonow说，“我们不希望在治疗出血时，患者的血栓形成风险反弹至高于抗凝治疗前。”

网络研讨会上报告的体外实验的细节

    Escolar在他的在线演示中描述了他的研究。试管中，健康志愿者的血液中加入的阿哌沙班200ng/ml，这一剂量大约是常规治疗后人体内药物浓度的两倍。加入不同的凝血因子—因子VIIa复合体（Novoseven，诺华）270 ??g/kg；活化的PCC（Feiba，百特医疗）270 ??g/kg；以及PCC Beriplex（CSL Behring）50 IU/kg后，进行一组化验。包括高切率血小板功能（Impact-R, Matis Medical)）凝血酶生成试验（TECHNOTHROMBIN, Kordia）血栓弹力图（ROTEM, Tem Innovations）以及受损血管血液流变学。

    Escolar说，不同的凝血因子引起的凝血功能改变及拮抗作用都不相同，尽管这些因子的作用在不同的检测中缺乏同质性。他强调要找出能拮抗抗凝药物的凝血因子的正确剂量还需要做很多工作，且不同的新型抗凝药物会有不用的拮抗剂量，即使同为Xa因子拮抗剂也是如此。

    Escolar和他的团队需要在临床试验中采集更多的数据。新型口服抗凝药物拮抗剂的研究（REVANT），将使用健康志愿者服用安全有效剂量的利伐沙班或达比加群的血样进行间接体内试验，以评估PCCs和VIIa复合因子的拮抗作用。

    来源：丁香园

    责编：Melody