曲妥珠单抗用于治疗HER2表达阳性的非转移侵袭性乳腺癌，并被誉为“翻译水平治疗的优雅典范”，代表着迈向“个体化肿瘤学时代”的重要一步。与接受非曲妥珠单抗疗法治疗的女性乳腺癌患者相比，接受曲妥珠单抗佐剂治疗的患者，无论总生存期还是无进展生存期均有显著性改善。曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期（1期、2期）乳腺癌的效价比居高不下，每提高1质量调整生命年数的阈值为$50,000，这一表现足以使其笑傲肿瘤化疗新药之林。

    虽然如此，曲妥珠单抗的明显受益也为其重要的安全性隐患所抵消，特别是它可能使充血性心力衰竭风险升高。曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌的试验中研究者注意到这一风险并导致了其后在早期乳腺癌试验对心脏功能进行认真监控而得到确认。早期乳腺癌试验的总量分析显示，与不服用曲妥珠单抗的患者相比，服用曲妥珠单抗的患者充血性心衰的风险是前者的5倍。这些结果在不同的治疗策略研究中得到证实。

    在2012年最新一期的JNCI中，Bowles等人描述了社区中而非临床试验中使用曲妥珠单抗与充血性心衰之间的关系。与没有接受化疗的患者相比，他们报道接受曲妥珠单抗治疗的女性患者，充血性心衰的风险增加4至7倍（校正年龄和其他因素后）。作者在某种程度上也承认他们的研究以及所有使用汇集数据的观察性研究均有若干局限性，但临床研究则避免了这一点。然而，这些局限性不可能是导致曲妥珠单抗与心衰之间强烈联系的原因。虽然与试验研究的报道相比，这些联系某种程度上偏大，但是考虑到社区中曲妥珠单抗应用之广泛，Bowles等人的研究结果与临床试验仍保持一致性。

    Bowles等人关于曲妥珠单抗的使用与充血性心衰的研究有哪些新的突破？首先，中位随访期为4.4年，超出以往研究1年中位随访期3.3年时间。在更长的随访期内，充血性心衰的发生率持续增加，未见发生率出现平台期。这些结果说明，曲妥珠单抗的既往使用所带来的充血性心衰风险具有可怕的长期效应，而不仅仅是近来或目前使用的短期风险。这充分证实了应对曲妥珠单抗使用者建立有关充血性心衰长期风险的监控机制，并有必要对入组受试者进行更长期随访。

    第二，Bowles等人的研究结果推出了另一个问题：如何选择随机对照试验中的包括对照组的治疗策略。迄今报道的8项试验中，有7项在治疗组和对照组中均包含了蒽环类药物。只有2项设定曲妥珠单抗联合其他化疗药物而非蒽环类药物。仅有1项试验对照组中未出现蒽环类药物。然而，Bowles等人在他们的观察性研究中发现，有40%的接受不包含蒽环类药物在内的化疗治疗的女性，受累于年龄太大（>65岁）及临床试验相关的更高的合并症。Bowles等人研究中接受非蒽环类疗法治疗的三分之一的患者年龄在55岁以下，并且与试验研究中受试者平均年龄49岁的水平差距不大。但是，对更年轻的女性避免使用蒽环类药物的做法仍值得商榷，治疗组和对照组策略的选择反应了目前社区中医生和患者的实际倾向，这同样透露出一个有价值的信息，那就是更为年轻的女性更有可能抵抗曲妥珠单抗毒性，从而使自己得到生存期获益。

    最后，Bowles等人的研究中大概有四分之一的女性接受佐剂曲妥珠单抗治疗且效果优于以往发表的有关随机对照试验中同行评审研究结果。大概是因为上述女性患者均是基于转移性乳腺癌试验中的经验以及早期乳腺癌试验中的初期数据而加以治疗。在试验结果发表之前采纳曲妥珠单抗是考虑到近期研究中因随访时间过短而导致早期乳腺癌较转移性乳腺癌相比，前者的生命预期更长的问题。有许多新的治疗策略仅仅基于初步报告即得到推广的案例，但当附加的安全性数据出现时，它们就被束之高阁了。同基因骨髓移植治疗乳腺癌即是一种特殊的曾有着惊人效应的榜样。当认识到对不良事件长期风险的评估仅仅基于对受试者严格选择的临床试验的短期观察的时候，患者，临床医师，研究者应该压抑住心中对新药受益迫切希望的热情。

    总之，Bowles等人的研究暗示，社区环境中使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性表达的非转移侵袭性乳腺癌引发的充血性心衰风险要高于已知临床试验中的结论。临床试验后有必要建立对接受曲妥珠单抗治疗的女性患者充血性心衰风险的长期监视机制，并应谨慎选择曲妥珠单抗治疗策略。Bowles等人的研究显示观察性研究可补充试验性研究的结论，因为前者提供了绝大多数不能入组试验的患者的治疗转归信息。

    来源：丁香园

    责编：Melody