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【分享】临床研究的随机化原则

发布于:2015-12-03 09:55    

对于任何一项科学研究,研究设计的好坏直接关系到研究结果的质量。临床研究方案的设计必须建立在科学性和可行性的基础之上,所谓科学性就是尽量避免人为因素的主观干扰和试验中某些已知未知因素的影响,从而确保研究结果的真实可靠,经得起临床实践的检验。实现科学性的原则主要有随机化、对照、盲法和可重复原则。


一、随机化原则

随机化(randomization)是临床科研的重要方法和基本原则之一。在抽样研究中,抽取或分配样本时,每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组,而不受研究者或被研究者主观意愿所左右。随机化的目的是排除选择性偏倚,使被抽取的研究对象能最好地代表其所来源的总体人群,或使各比较组间具有最大程度的可比性。随机化包括随机抽样与随机分配(组)。


(一)随机抽样(random sampling)


随机抽样是指被研究的对象从被研究的目标人群中,借助于随机抽样的方法,使目标人群中的每一个个体,都有同样的机会被选择作为研究对象。

在临床科研工作中,由于人力、物力和财力以及时间的限制,不可能把全部的和各种类型的患者都纳入课题中进行研究,只能是按照设计的要求,选择一定数量的患者作为研究对象。为了避免选择性偏倚,同时又要使抽样的样本能反映出总体的代表性,减少误差,只有采用随机化的抽样方法,才能达到预期的目的。常用的随机抽样方法有简单随机抽样法、系统随机抽样法和多级抽样法等。


1.简单随机抽样法(simple random sampling)

方法:首先要有一份所有研究对象排列成序的编号名单,再利用随机数字表,随机选出进入样本的号码(已经入选的号码一般不能再次列入),直至达到预定的样本含量为止。

抽签、抓阄的方法严格地说不能达到完全随机化,但因其简单、实用,小范围的抽样仍可使用。

优点:简便易行。

缺点:在抽样范围较大时,工作量太大难以采用;以及抽样比例较小而样本含量较小时,所得样本代表性差。


2.系统随机抽样法(systematic random sampling)

方法:首先将总体中各单位按一定顺序排列,根据样本容量要求确定抽选间隔,然后随机确定起点,每隔一定的间隔抽取一个单位。该方法也叫“等距离抽样”。

抽样距离计算公式:K=N/n。

式中K为抽样距离,N为总体单位总数,n为样本容量。然后在1~K中抽一随机数k1,作为样本的第一个单位,接着取k1+K,kl+2K,??,直至抽够n个单位为止。

优点:代表性较好(最适用于同质性较高的总体)。

缺点:它是以总体的随机排列为前提,如果总体的排列出现有规律分布时,会使等距抽样产生极大误差。


3.多级随机抽样法(multi-stage sampling)


方法:首先将总体人群分成一定规模的抽样单位,抽出几个单位后再从中进行第二次抽样,称为两级抽样法或从属抽样法。如果从第二次抽样的单位中再行抽样,即为三级抽样法。如此反复抽样的方法叫做多级抽样法。例如,要调查某市高血压人群中现患情况,不可能在全市范围内对全体居民逐一进行调查。第一步可在该市区随机从东、西、南、北(或按经济社会发展水平、人群特点等)抽样1~2个区;第二步从抽出的各区中随机抽样1~2个街道;第三步从抽出的街道中随机抽样几个居委会;最后再从这些居委会所辖人群中随机抽出一定数量符合纳入标准的对象来进行调查。

优点:该方法适用于较大规模的流行病学调查,有利于把力量集中于有限的几个地区,使效率更高。

缺点:抽样设计、计算复杂。


(二)随机分组(random allocation)


在治疗性临床研究中,将研究对象(连续的非随机抽样的样本)应用随机的方法进行分组,使其都有同等的机会进入“试验组”(experimental group)或“对照组”(control group)接受相应的干预措施。

随机分组目的是防止选择或分组分配时来自研究者或受试者的主观因素干扰产生的选择性偏倚,使组间的若干已知的或未知的影响因素达到基本一致的水平,能被测量的和不能被测量的因素基本相等,增强组间的可比性。


1.随机化分组的方法


常用的随机分组有简单随机法、分层随机法、区组随机法、分层区组随机法等。


(1)简单随机法(simple randomization)


方法:有抛硬币法、抽签、掷骸子、查随机数字表、用电子计算机或计算器随机法等。抛硬币法是根据硬币落下时,向上的是正面或背面,决定该样本分配到试验组或对照组。


(2)分层随机法(stratifiedrandomization)


分层随机法是根据研究对象的重要临床特征或影响研究结果的某些主要因素,如年龄、病情、有无合并症或不同危险因素等作为分层因素,采用先分层再在各层内用随机化的方法进行随机分配,可使分层因素在组间达到均衡,以保证组间基线的可比性,增加结果的可信度。如在进行原发性高血压治疗性研究中,可先将患者按病情分为1级、2级和3级高血压,再将每级高血压患者进行随机分组。

在选择分层因素时要注意:第一,分层的关键是找准分层条件,选择与观察指标、疾病结局或并发症的发生等有重要关系的因素。第二,必须遵循最小化原则,分层因素应控制在最低限度,不宜过细过多,以免造成每一层病例数太少,最终仍不能达到试验目的。

目前广泛开展的多中心研究也属分层随机(以中心分层),每个中心都要设立试验组和对照组,进行随机分组。

分层随机化方法通常在小样本临床试验中使用,在大样本临床研究中可在观察结束后进行分层分析。


(3)区组随机法(block randomization)


在随机化方法中,如果采用简单随机法往往要完成全部观察病例时两组受试者的人数才会均等,对于一些容易受季节影响的疾病,或者一些中途可能停止观察需要进行统计处理的临床研究则不合适,而使用区组随机法较为方便。

区组随机法的方法是将需要的研究对象总人数,分为一定人数的区组,临床研究时完成一个区组后再纳入下一个区组,直至完成全部观察病例。方法是首先确定合适的区组数(block size,即每个区组的病例数),一般区组数为研究措施数的倍数,如果研究措施为2种,区组数可选择为2,4,6??,然后根据区组数确定患者纳入的顺序,一般有二种方法:

①排列组合法:用排列组合的方法确定每个区组中病例纳入的顺序:如区组数为4,研究分为试验组(A)和对照组(B),则有六种组合。

②随机数字表法:用随机数字表进行编号分组。如研究分为试验组(A)和对照组(B),设定区组数为4,奇数为A组,偶数为B组。查随机表进行分组,归纳起来有三种情况:一种是查得的前两个数均为奇数,则该区组第一、二位患者都分在A组,第三、四位患者不需查表,必然分在B组(AABB)。一种是查得的两个数均为偶数,则该区组第一、二位患者都分在B组,第三、四位患者也不需查表,必然分在A组(BBAA)。一种是查得的前两个数中奇、偶数各一,则必须查第三个数,若为偶数,则第四位患者不需查表,必然分在A组;反之,第三位数如为奇数,则第四位患者不需查表,必然分在B组。

区组随机法能保证区组间的病例数相等,且随时保持两组间例数的平衡,如要临时停止试验,例数的差距最多是区组数的一半,不会因为两组例数相差太大而导致衡量性偏倚。区组数不宜过大,人数愈多,组合愈复杂,造成随机分配操作困难。区组随机法对大样本和小样本的分组研究都适用。

以上随机方法可根据研究特点和需要配合使用。

有些临床研究交替地将受试对象分至试验组和对照组,或根据挂号、入院号、出生日期等进行分组,这不属随机分配法,不能有效地避免选择性偏倚。


2.随机分配方案的隐藏


即对分配方案“保密”,使研究者和被研究者不能预知下一位的分配归属,以防止选择性偏倚。分配方案隐藏的方法包括由中心办公室、药房控制随机分配方案,或采用按顺序编码、密封、不透光的信封,或采用编号或编码的容器保存随机分配方案。一般认为,只有采用随机方法产生的分配方案结合方案隐藏才是完全随机,才能有效避免选择性偏倚,且分配方案的隐藏比采用随机方法产生的分配方案更重要。有学者分析,无分配隐藏方法的试验结果与采用完全的随机分配方案隐藏方法的试验结果比较,前者OR值可被夸大30%-41%。

 

来源:成都CRA联盟

医心网整理报道






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