2016年3月18日，中国介入心脏病学大会（CIT2016）最新揭晓临床研究会场，中国医学科学院阜外医院唐熠达教授代表CREATIVE研究组公布了CREATIVE研究结果。CREATIVE研究证实，对氯吡格雷低反应患者，强化抗血小板策略（加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，或在此基础上联合西洛他唑的三联抗血小板治疗）能显著降低血小板反应性和MACCE发生率，且不增加主要出血的风险。《门诊》杂志在现场为您带来CREATIVE研究的结果及详尽分析。

一、研究背景

既往研究显示，对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后服用氯吡格雷的患者，血小板高反应性（HPR）是支架内血栓和主要心血管不良事件（MACE）的一项危险因素，存在血小板高反应性的患者应用氯吡格雷具有较高的MACCE事件发生率。虽然阿司匹林联合氯吡格雷是双联抗血小板治疗的标准策略，但对氯吡格雷低反应患者而言，这样的标准策略却存在局限性。此前已有一些有关强化抗栓治疗（联合西洛他唑的三联抗血小板治疗或加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗）的研究被证实有意义，但相关研究结果并不一致。CREATIVE研究正是在这样的临床背景下诞生，目的是通过头对头研究，评价两种强化抗血小板治疗策略（加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，或在此基础上联合西洛他唑的三联抗血小板治疗）在氯吡格雷低反应患者中应用的临床效果。

二、研究设计

CREATIVE研究是一项非盲、随机对照、单中心临床试验。氯吡格雷低反应性的定义主要是根据血小板功能检测结果来判断，该试验中以MA（ADP）＞47 mm并且ADP＜50％定义为氯吡格雷低反应。试验按照1∶1∶1的比例将入选患者分为三组，分别是标准治疗组（STANDARD，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷75 mg qd）、加倍剂量组（DOUBLE，阿司匹林100 mg qd＋氯吡格雷150 mg qd）、三联治疗组（TRIPLE，阿司匹林＋氯吡格雷150 mg qd＋西洛他唑100 mg bid），试验设定每组入选患者350例。

研究结果评估：主要终点为主要不良心血管和脑血管事件（MACCE、心脏死亡、心肌梗死、靶血管再生血管和脑血管事件）；次要终点是ARC定义的支架内血栓形成；其他终点是血小板功能、基因检测（CYP2C19），BARC定义的出血，净心脏和脑血管不良事件（NACCE、心脏死亡、心肌梗死、脑血管事件和主要出血）。

研究假设：对高血栓风险患者，强化抗血小板治疗（加倍剂量／三联）可以减少MACCE事件发生率；其中在双联抗血小板治疗组，MACCE事件发生率从15％（15％是根据以往的数据以及初步研究得出）下降至8％。

三、研究结果

CREATIVE研究证实，主要不良心脑血管事件（MACCE，主要终点）发生率在标准治疗（n＝362）和加倍剂量氯吡格雷治疗（n＝359）组间无差异（13.0％ vs. 9.7％，P＝0.172），但在标准治疗（n＝362）和三联抗血小板治疗（n＝355）组之间差异显著（13.0％ vs. 6.8％，P＝0.005）。且加倍剂量氯吡格雷联合阿司匹林治疗和三联抗血小板策略均不增加严重出血风险。其他终点分析结果如图5～13。

四、结论、局限性及建议

CREATIVE研究结果显示，通过血小板功能监测来判断氯吡格雷低反应患者进而调整治疗策略，有助于提高择期PCI患者的临床结果；对氯吡格雷低反应患者，强化抗血小板策略（联合西洛他唑的三联抗血小板治疗）显著降低血小板反应性和MACCE事件发生率，且不增加主要出血的风险。

CREATIVE研究结果对于临床强化抗血小板治疗策略的制定具有一定的指导意义，但其局限性在于单中心研究提供的数据不如多中心数据更具说服力，尤其是针对这种安慰剂对照试验的强化策略。同时，该试验是一个开放标签的试验，设置了三个对照组，需对不同组的结果分别进行比较。CREATIVE研究针对的主要是择期PCI患者，对于STEMI或其他高风险患者的强化抗栓策略，还需要进行更多的研究来评估。